靶向 KLF5 激活 ZEB1/HMOX1轴诱导铁死亡，增强胰腺癌细胞对奥沙利铂敏感性的研究

胰腺癌（PDAC）死亡率高，化疗效果不佳。研究人员开展了 KLF5 对 PDAC 铁死亡影响的研究，发现抑制 KLF5 可激活 ZEB1/HMOX1轴促进铁死亡，增强奥沙利铂敏感性，为胰腺癌治疗提供新策略。

　　在癌症的世界里，胰腺癌可谓是一颗 “毒瘤”，它的死亡率高得吓人。预计到 2040 年，胰腺癌将成为癌症相关死亡的第二大主因。手术和化疗是目前主要的治疗手段，但仅有 15 - 20% 的患者能进行根治性手术，而且不到 50% 的患者对化疗敏感，化疗对晚期胰腺癌患者的生存改善有限，化疗耐药更是一大难题。因此，寻找新的治疗策略迫在眉睫。

铁死亡作为一种新型的非凋亡细胞死亡方式，逐渐成为癌症研究的热门方向。它在多种人类疾病中都有涉及，尤其是在癌症治疗方面展现出了巨大的潜力，比如与免疫疗法联合，能有效杀死转移性和耐药性癌症。在胰腺癌中，KRAS 突变率高达约 95%，这使得胰腺癌细胞对铁死亡可能更为敏感，所以铁死亡有望成为对抗胰腺癌的有力武器。然而，铁死亡在胰腺癌治疗中的应用还存在许多未知。

为了探索这些未知，来自复旦大学附属中山医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们发现 Krüppel 样因子 5（KLF5）在胰腺癌组织中高表达，且与患者预后不良相关。进一步研究表明，抑制 KLF5 可通过 ZEB₁/HMOX₁轴促进铁死亡，增强胰腺癌细胞对奥沙利铂的敏感性。这一发现为胰腺癌的治疗提供了新的策略，相关研究成果发表在《Cell Death and Disease》上。

研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，培养了多种胰腺癌细胞系和正常细胞系；通过脂质过氧化检测、丙二醛（MDA）检测等方法评估铁死亡水平；采用蛋白质免疫印迹（WB）、定量实时聚合酶链反应（qRT - PCR）检测相关蛋白和基因的表达。在动物实验方面，构建了胰腺癌的小鼠模型，包括皮下移植瘤模型和患者来源的异种移植（PDX）模型，用于观察肿瘤生长和药物疗效。还利用了染色质免疫沉淀（ChIP）和双荧光素酶报告基因检测等技术探究基因转录调控机制。

下面来详细看看研究结果：

1. KLF5 表达与胰腺癌预后的关系：研究人员通过对多个数据库的分析，发现 KLF5 表达与胰腺癌患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）显著相关。高表达 KLF5 的患者 OS 和 DFS 更短。对临床样本的检测也证实，KLF5 在胰腺癌组织中的表达高于癌旁组织，在癌细胞中的表达高于其他细胞。这表明 KLF5 可能是胰腺癌预后的一个重要指标。
2. 抑制 KLF5 对胰腺癌细胞铁死亡的影响：通过相关性分析和转录组测序，研究人员发现 KLF5 与铁死亡相关基因存在关联，抑制 KLF5 可促进铁死亡。在细胞实验中，抑制 KLF5 增加了铁死亡诱导剂对胰腺癌细胞的杀伤作用，提高了脂质过氧化水平和 MDA 含量。动物实验也证实，抑制 KLF5 可减小肿瘤大小，增加肿瘤组织中的 MDA 含量，且这些作用可被铁死亡抑制剂 Fer - 1 逆转。这说明抑制 KLF5 能够增强胰腺癌细胞的铁死亡。
3. 抑制 KLF5 增强铁死亡的机制：研究人员通过筛选和验证，确定了 HMOX₁是 KLF5 介导铁死亡的关键效应基因。抑制 KLF5 可上调 HMOX₁的表达，进而促进铁死亡。进一步研究发现，KLF5 通过抑制转录因子 ZEB₁来调控 HMOX₁的转录。ZEB₁可结合到 HMOX₁的启动子上，增强其活性。抑制 ZEB₁可逆转抑制 KLF5 所诱导的铁死亡增强效应。这揭示了 KLF5 抑制铁死亡是通过 ZEB₁/HMOX₁轴实现的。
4. KLF5 抑制剂对胰腺癌治疗的影响：研究人员发现 KLF5 抑制剂 ML264 可增强胰腺癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性，且与奥沙利铂联合使用时，对细胞增殖和集落形成的抑制作用更强。在动物实验中，ML264 与奥沙利铂联合使用显著抑制了肿瘤生长，增加了肿瘤组织中的 MDA 含量，对肿瘤细胞增殖的抑制效果也优于单药治疗。这表明 KLF5 抑制剂联合奥沙利铂可能是一种有效的胰腺癌治疗方案。

综合研究结论和讨论部分，这项研究首次揭示了抑制 KLF5 可通过激活 ZEB₁/HMOX₁轴诱导胰腺癌细胞发生铁死亡，增强奥沙利铂的疗效。这为胰腺癌的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，有望改善胰腺癌患者的预后。不过，研究也存在一些局限性，比如没有揭示 KLF5 调节 ZEB₁的具体机制。未来还需要进一步深入研究，以完善这一理论，为胰腺癌的临床治疗带来更多的突破。