一种常见的塑料添加剂危害DNA和染色体

一项新的研究揭示了塑料化学品如何破坏线虫卵子的形成，这可能会损害DNA，这表明塑料化学品对人类生殖健康有风险。

　　

尽管它们很实用，但日常必需品——化妆品、食品包装、塑料——可能含有干扰内分泌的化学物质（EDCs）。这些隐形的入侵者可以通过皮肤吸收、吸入和摄入进入人体，悄无声息地引发健康问题。

以邻苯二甲酸苄丁酯（BBP）为例这种添加剂使塑料制品具有弹性和耐用性，但接触BBP会破坏荷尔蒙平衡，扰乱人类生殖健康。虽然动物研究提示其对卵细胞发育和早期胚胎的影响，但BBP对减数分裂早期阶段的影响仍未得到充分研究

这促使哈佛医学院的分子和细胞生物学家Monica Colaiácovo探索BBP对秀丽隐杆线虫繁殖早期阶段的影响。她的研究小组发表在《PLOS Genetics》杂志上的研究结果表明，暴露于与人类检测到的BBP水平相当的环境中，会导致秀丽隐杆线虫的DNA链断裂，导致卵细胞染色体数量错误这些见解为BBP暴露的早期事件及其对动物繁殖的影响提供了更详细的了解。

大多数秀丽隐杆线虫是能够自我受精的雌雄同体，通常产生具有两条X染色体的雌雄同体后代。只有一条X染色体的男性，由于X染色体分离过程中的错误而产生，只占人口的0.1 - 0.2%。Colaiácovo试图了解EDCs如何影响这一过程，以及雄性在线虫种群中的比例。

许多EDCs表现出非单调的剂量反应，剂量和效应之间的关系不是线性的——更高的剂量并不总是产生更强的效应。为了探索这一点，研究人员使用高通量方法筛选不同剂量的BBP-1、10、100和500μ m，以确定哪种剂量在24小时后导致X染色体不分离或分离错误。为了分析较低的暴露剂量，他们使用了角质层胶原蛋白基因突变的线虫，这种突变使EDC化合物更容易渗透到线虫体内。

在他们的实验中，研究人员选择了处于幼虫后期的线虫，就在成年之前，这对应于繁殖活动的高峰期。为了追踪雄性胚胎，研究人员用一种由雄性特异性启动子控制的绿色荧光蛋白（GFP）标记线虫，然后使用流式细胞术对胚胎进行分类。他们发现10μM的BBP是产生最大x染色体不分离效应的最低剂量，这增加了线虫的雄性后代。

“如果你干扰减数分裂，这些X染色体不能正常分裂的频率就会显著上升，”Colaiácovo解释说。“在许多减数分裂突变体中，不是0.2%的雄性，而是30%到40%的雄性。所以，这很容易看到。”

通过质谱分析，研究人员发现秀丽隐杆线虫代谢BBP的方式与人类相似，将BBP分解为两种主要代谢物。在剂量反应实验的基础上，研究小组检测了10 μ m和100μM的线虫体内BBP的生理相关水平。只有10μM剂量导致血脑嘧啶和代谢物浓度与先前报道的孕妇尿液、脐带样本和羊水中的水平相当

为了放大减数分裂期间染色体组织的变化，研究人员使用核膜和DNA损伤蛋白染色来跟踪核行为。由于这些事件通常遵循及时的进度表，任何延迟都可能表明此过程中的缺陷。“我们在这个案例中看到的是，这些细胞核持续存在。我们称他们为‘落后者’，因为他们落后了。”Colaiácovo说。“然后，在减数分裂前期很晚的时候，它们（在细胞核中）仍然携带着应该已经消失的信号。”这种减数分裂过程的停滞与DNA损伤检查点的激活相一致，由双链断裂形成触发，导致染色体磨损和断裂等缺陷。因此，这导致了胚胎死亡率的增加。

随着BBP暴露增加生殖细胞死亡和染色体完整性受损，她试图确定与这一过程相关的基因。通过RNA测序，他们鉴定出344个基因在暴露于10μM BBP的线虫中差异表达。下调的基因包括对细胞外基质过程和卵细胞完整性至关重要的基因。

Colaiácovo说：“当我们观察这些基因时，最让我们震惊的是，它们表明可能存在氧化应激反应的激活。”为了深入挖掘，研究小组使用了一种秀丽隐杆线虫菌株，该菌株携带与氧化应激报告基因相关的荧光标签。当他们分析生殖系细胞时，研究小组观察到荧光增加，这是BBP暴露增加氧化应激的迹象。这种压力的增加导致DNA损伤，损害了基因组的完整性，破坏了减数分裂染色体分离的准确性。

加州大学洛杉矶分校的发育生物学家Patrick Allard没有参与这项研究，他说，BBP已知会引起与生殖毒性有关的氧化应激，但是，“这篇论文进一步研究了生殖细胞分化的特定阶段，并提供了有关减数分裂重组过程的详细信息，以及BBP对生殖细胞重组的影响。”

Colaiácovo计划探索BBP对男性生殖系的影响，以及是否存在影响生殖健康的两性异形。她说：“这是另一个令人兴奋的新方向，这是你不一定能预测的事情，所以我们非常兴奋地看到这一点，并试图理解为什么会发生这种情况。”

Colaiácovo评论说：“这项研究让你对机制有了一些了解，它作为额外的信息，让人们可以根据这项工作做出更有根据的决定，试着看看他们正在使用的特定产品中可能含有什么，也许会选择一种替代品。”