通常与衰老有关的细胞与慢性疼痛和头痛有关

卡罗林斯卡学院的研究人员发现，通常与衰老和年龄相关疾病有关的细胞，即衰老细胞，可能在慢性疼痛和潜在的头痛中发挥重要作用。这一过程与各种疾病有关，包括癌症和心脏病。

　　

瑞典卡罗林斯卡学院的Saida Hadjab团队在期刊《Nature Communications》上发表了一项开创性的研究。这项研究因其在细胞衰老与慢性疼痛（尤其是神经病理性疼痛和面部疼痛）关系上的新见解而备受关注。研究结果表明，细胞衰老——一种细胞停止分裂但不死亡的过程——可能是多种疼痛状况背后的共同机制，包括头痛。这一发现有望彻底改变人们对慢性疼痛的理解和治疗方式，而慢性疼痛在全球范围内影响着数以百万计的人

该研究题为“慢性疼痛中的细胞衰老”，通过整合动物模型和人类样本的综合数据集，探索细胞衰老在慢性疼痛条件中的作用。研究人员利用先进技术创建了背根神经节（DRG）和三叉神经节（TG）的详细细胞图谱，这些神经节包含负责检测有害刺激并引发疼痛感觉的感觉神经元（即伤害性神经元）。通过对这些数据集的分析，研究团队发现了细胞衰老与慢性疼痛持续存在之间的显著联系，并为疼痛管理提供了潜在的新治疗靶点。

研究背景

衰老是一个多方面的过程，不仅通过灰发和皱纹等可见迹象表现出来，还在细胞水平上发生。细胞衰老是衰老的自然组成部分，但也会导致多种与年龄相关的疾病，包括癌症、心血管疾病和痴呆。最近的研究暗示细胞衰老与慢性疼痛之间存在联系，但衰老在伤害性神经元中的作用及其在疼痛系统中的重要性仍然知之甚少。

卡罗林斯卡学院的研究旨在填补这一空白，通过研究细胞衰老在伤害性神经元中的作用，揭示其是否是慢性疼痛的关键驱动因素。研究动机源于识别不同慢性疼痛条件背后的共同分子机制的需求，这可能为开发更具普遍效力的治疗方法铺平道路。通过利用单细胞RNA测序的力量，并整合现有的数据集与他们自己的新数据，研究人员试图创建全面的细胞图谱，以绘制疼痛的进展并识别潜在的治疗靶点。

材料和方法

为了实现他们的目标，研究人员采用多管齐下的方法，涉及动物模型和人类组织样本。他们创建了两个细胞图谱，iPainDRG和iPainTG，分别整合了来自大约192,000个DRG细胞和88,000个TG细胞的数据。这些数据集来自多种动物疼痛模型，包括神经损伤和炎症疼痛模型，并被分析以识别疼痛进展不同阶段的伤害性神经元的特征。

研究利用单细胞RNA测序绘制了伤害性神经元及其他细胞类型（如免疫细胞和胶质细胞）在不同疼痛微状态下的基因表达情况。这使得研究人员能够识别在微状态之间转换的关键基因和通路，并研究伤害性神经元与其他细胞之间的相互作用。已知在细胞衰老中起作用的p53生物通路在这些相互作用中被确定为一个显著因素。

研究结果

伤害性神经元中的细胞衰老

利用iPainDRG图谱，研究人员根据疼痛进展不同阶段的特征，识别出DRG伤害性神经元的不同“微状态”。他们发现在神经损伤疼痛模型中，伤害性神经元表现出细胞衰老的特征。这些衰老特征在各种疼痛模型中的一致性表明，细胞衰老可能是慢性疼痛背后的一个基本机制。

人类组织样本中的衰老

为了验证他们的发现，研究人员检查了患有慢性疼痛或疼痛性糖尿病神经病变的患者的DRG组织样本。他们在这些样本中发现了细胞衰老标志物的升高，进一步支持了衰老与慢性疼痛之间的联系。

三叉神经节中的衰老

研究还调查了三叉神经节（TG）中细胞衰老的作用，特别是在一个三叉神经根压迫的大鼠模型中。与DRG的发现类似，TG细胞在这个模型中表现出衰老特征，表明细胞衰老也可能在面部疼痛中起作用，并可能与头痛状况有关。

治疗潜力：衰老细胞清除剂

为了探索他们发现的临床意义，研究人员在神经损伤的小鼠中测试了衰老细胞清除剂，这些药物专门针对衰老细胞。结果显示，衰老细胞清除剂有效地缓解了机械性疼痛，且没有系统性不良反应。这表明，靶向细胞衰老可能是慢性疼痛管理的一个潜在治疗策略。

结论与讨论

Hadjab及其同事的研究为细胞衰老在慢性疼痛中的作用提供了有力的证据，特别是在神经损伤和面部疼痛模型中。衰老特征在不同疼痛模型中的一致性以及在动物和人类样本中的存在，突显了这一机制的潜在普遍性。此外，衰老细胞清除剂在动物模型中的成功应用表明，靶向细胞衰老可能是一种可行的慢性疼痛治疗策略。

这些发现对疼痛研究领域和临床实践具有重要意义。通过识别细胞衰老作为慢性疼痛的一个基本机制，该研究为开发更有效、更具针对性的治疗方法开辟了新途径。此外，通过整合多样化数据集创建全面细胞图谱，该研究在方法学上取得了突破，使研究人员能够更深入地洞察疼痛的复杂生物学。

然而，仍有许多挑战需要克服。尽管衰老细胞清除剂在动物模型中显示出潜力，但其在人类中的应用仍需进一步研究。正如Ted Price所指出的，移除衰老神经元可能不是人类慢性疼痛的理想治疗策略。相反，未来的研究应专注于理解引发和维持伤害性神经元衰老状态的机制，目标是开发能够使细胞恢复到衰老前状态的治疗方法。

总之，Hadjab及其同事的研究标志着慢性疼痛理解的一个转折点。通过阐明细胞衰老的作用并证明其作为治疗靶点的潜力，该研究为未来的研究和临床应用奠定了基础。随着该领域继续探索细胞衰老在慢性疼痛中的详细机制，希望这些发现能够转化为有效的治疗方法，为数百万受疼痛困扰的人带来缓解。

The single-cell transcriptomic atlas iPain identifies senescence of nociceptors as a therapeutical target for chronic pain treatment.Techameena et al.Nat Commun. 2024 Oct 4;15(1):8585.