Nat Commun：四川大学肖智雄/易勇/王阳团队联合电子科技大学许川团队揭示线粒体MT-CO2介导的谷氨酰...

　　

葡萄糖是肿瘤细胞最重要的能量来源。肿瘤快速生长需消耗大量的葡萄糖，加之肿瘤血管发育不全，导致肿瘤细胞常处于葡萄糖供给不足的“饥饿”状态。研究表明，实体肿瘤组织中的葡萄糖浓度比正常组织低3-10倍。因此，克服葡萄糖饥饿是肿瘤细胞存活和肿瘤生长的关键。肿瘤微环境中除了葡萄糖，脂肪酸和谷氨酰胺也是肿瘤细胞重要能量来源物质。然而，面对葡萄糖饥饿，肿瘤细胞如何通过代谢重编程实现“能源转变”，以维持肿瘤细胞生存和生长，目前尚不完全清楚。

近日，四川大学生命科学学院肖智雄/易勇/王阳团队联合电子科技大学附属医院?四川省人民医院许川团队在Nature Communications在线发表了题为Mitochondrial-cytochrome c oxidase II promotes glutaminolysis to sustain tumor cell survival upon glucose deprivation的研究论文。该研究揭示线粒体MT-CO2介导的谷氨酰胺分解代谢是葡萄糖匮缺下肿瘤存活的关键机制。

   

线粒体基因编码的细胞色素c氧化酶II（Mitochondrial cytochrome c oxidase II, MT-CO2）是线粒体呼吸链复合物IV的核心蛋白，在呼吸链电子传递过程中发挥关键作用。人类线粒体基因组为环状双链DNA，由重链（H链）和轻链（L链）组成。H链编码呼吸链复合体的12个亚基，包括MT-CO2。H链通过H链启动子转录生成一条前体MT-mRNA，经过加工剪切形成成熟的12 种不同的MT-mRNAs。因此，H链编码的12个亚基应具有同等的mRNA水平。本研究发现，葡萄糖饥饿可特异性上调MT-CO2的表达，从而促进谷氨酰胺分解代谢关键酶GLS1的转录，进而促进谷氨酰胺分解及肿瘤细胞存活。

                           

图一.敲低MT-CO2抑制谷氨酰胺分解代谢。

在分子机制上，该研究发现，葡萄糖饥饿通过激活Ras信号通路促进TFAM依赖的MT-CO2基因转录。此外，葡萄糖饥饿还可抑制RNA结合蛋白IGF2BP3表达，从而特异性上调MT-CO2的mRNA稳定性。MT-CO2通过促进细胞内黄素腺嘌呤二核苷酸（Flavin adenine dinucleotide, FAD）的再生，激活LSD1-H3K9me2-JUN信号轴，最终促进GLS1基因转录及谷氨酰胺分解代谢。

      

图二. 本研究的工作模式图。

综上，该研究揭示线粒体MT-CO2在呼吸链电子传递的重要功能外，还具有调控谷氨酰胺代谢这一新的生物学功能，明确MT-CO2是调控肿瘤细胞“能源转变”（从葡萄糖到谷氨酰胺）的关键纽带。

四川大学生命科学学院易勇副研究员为该论文的第一作者，四川大学生命科学学院肖智雄教授、易勇副研究员、王阳副研究员以及电子科技大学附属医院?四川省人民医院许川教授为共同通讯作者。四川大学生命科学学院牛孟孟副研究员、成都医学院李逢添副教授及电子科技大学附属医院?四川省人民医院喻姝菡博士参与了这项研究。该研究得到了国家自然科学基金，国家重点研发计划等项目的资助。

原文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-024-55768-9