科学家们确定了新的表观遗传学方法来治疗结直肠癌

　　

根据约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心和中国科学院的研究人员的一项新研究，一种鲜为人知的小鼠蛋白质会破坏与人类结直肠癌细胞相关的基因的致癌化学变化，可能用于治疗实体肿瘤。

在1月8日发表在《自然通讯》杂志上的这项研究中，小鼠版本的这种蛋白质被称为STELLA，它破坏了一个关键的表观遗传因子，并比人类版本的蛋白质更好地损害了肿瘤的生长。通过精确定位导致活性差异的氨基酸（蛋白质的组成部分），研究小组开发并测试了一种利用这些氨基酸治疗细胞系和癌症小鼠模型中的结直肠癌的药物策略。表观遗传学是指在不改变DNA的情况下，对促进癌症生长和扩散的基因进行化学改变。

“对于实体肿瘤——癌症的主要杀手——有一个巨大的未满足的需求，开发新的方法来治疗阻断DNA甲基化异常，”Stephen Baylin说。

“这是一种新颖的方法，以一种非常明显的方式将癌症表观遗传治疗的新需求向前推进，”中国科学院广州生物医学与健康研究所的首席研究员孔祥谦补充道。

新的药物策略是对靶向和阻断促进细胞中癌症特异性表观遗传变化的蛋白质的深入研究的结果。表观遗传学（在遗传学之上）是指对基因组进行化学修饰，但不会改变DNA序列。如果说DNA是细胞的硬件，那么表观基因组就是细胞的软件。DNA的表观遗传变化，包括甲基的附着或去除，决定了某些基因在何时何地开启或关闭，以及在多大程度上开启或关闭。

正如DNA的异常会导致癌症一样，表观基因组的异常也会导致癌症。在过去的十年中，科学家们已经开发了许多阻断异常DNA甲基化的疗法，以帮助预防癌症的进展和转移。目前，表观遗传疗法被批准用于血癌，如白血病，但不包括实体瘤。

一个突出的表观遗传靶标是UHRF1，这是一种在许多实体肿瘤中高度表达的蛋白质。UHRF1作为一个向导，招募另一种蛋白质，将甲基添加到肿瘤抑制基因的DNA中。Baylin和Kong说，如果研究人员能够拦截这个向导，他们可能会阻止甚至消除基因组的致癌变化。

自2014年以来，越来越多的证据表明，参与小鼠胚胎发育的蛋白质STELLA捕获了UHRF1并将其隔离。有了这些知识，Baylin， Kong和同事们开始研究STELLA如何以及为什么抑制UHRF1。

他们很快发现了这种蛋白的小鼠版本和人类版本的活性差异：小鼠的STELLA （mSTELLA）与UHRF1紧密结合，而不是人类的STELLA （hSTELLA）。比较这两种蛋白质，他们发现mSTELLA和hSTELLA在氨基酸水平上只有31%相同。

接下来，研究小组进行了结构研究，并确定了一个小的肽区域，该区域可以解释mSTELLA和hSTELLA之间的活性差异。但是老鼠的肽在人类癌细胞中也能起作用吗？通过对其进行测试，研究人员发现mSTELLA肽是有效阻断UHRF1并激活人类结直肠癌细胞中肿瘤抑制基因所必需的。

基于这些结果，研究小组立即着手开发一种利用mSTELLA治疗癌症的药物策略。他们设计了一种脂质纳米颗粒疗法——一种由脂肪分子制成的超微小药物递送载体——将mSTELLA肽作为mRNA递送到细胞中（类似于大多数COVID-19疫苗的工作方式）。这种疗法在小鼠身上表现良好，激活了肿瘤抑制基因，损害了肿瘤生长。

由于UHFR1在许多类型的癌症中被认为是一种致癌基因，因此研究结果对治疗许多癌症都有意义，Baylin和Kong说：“我们真的很兴奋能把这项研究推向患者。”