《Nature Microbiology》大规模宏基因组分析全球人群肠道微生物群动态

肠道微生物组的分析揭示了针对肠杆菌科的共定植模式和潜在的治疗靶点，解决了全球健康挑战。

　　

在最近发表于《Nature Microbiology》杂志的一项研究中，一组研究人员揭示了肠道内肠杆菌科定植的全球模式及微生物相互作用，对12238个肠道宏基因组的大规模分析确定了微生物共定植体和共排斥物，为感染耐药性与潜在的非抗生素治疗策略提供了信息。

人类肠道菌群是一个多样化的群落，对健康至关重要，它支持消化、免疫调节以及预防病原体。然而，一些肠道微生物，特别是肠杆菌科中的大肠杆菌（E. coli）和肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）等物种，可引发严重感染，并与克罗恩病（Crohn's disease）等疾病以及更高的死亡率相关。

它们的过度增长，加上多药耐药性的上升，构成了重大的全球卫生挑战。尽管基于微生物组的治疗显示出希望，但大多数关于肠杆菌科的研究都集中在临床分离株上，这限制了对生态学的洞察。

进一步的研究对于了解它们在肠道微生物群中的动态至关重要，为创新的非抗生素干预铺平道路。

关于研究人类肠道宏基因组数据来自45个国家的12238个样本和65项研究，全部源自欧洲核苷酸档案（ENA）。纳入样本的标准包括：至少有50万个配对端宏基因组读数、有关健康状况、年龄组和原产国的元数据的可用性、没有急性感染以及在样本收集前一个月内未使用抗生素。

使用TrimGalore对宏基因组读数进行高质量过滤，并使用Burrows-Wheeler Aligner MEM（BWA MEM）对人类基因组GRCh38进行比对，以去除人类污染。

筛选后的数据集与来自统一人类胃肠道基因组（UHGG）目录的4612个物种的策划数据库进行比对。通过使用CheckM评估的低完整性分数和Genome UNClutterer（GUNC）鉴定的潜在嵌合分类等标准，严格的筛选排除了低质量的基因组。

使用条件分位数归一化算法纠正了由研究方法变化引起的批处理效应，从而实现了跨数据集的可靠比较。

通过α多样性（Shannon指数）和β多样性（Aitchison距离）指标分析微生物群落差异。采用脊回归、随机森林和梯度增强等监督机器学习模型，以物种丰度为特征对肠杆菌科定植状态进行分类。

这些模型在区分定植模式方面表现出很高的准确性，为微生物相互作用提供了重要的见解。

差异丰度分析采用成分数据差异丰度分析（ALDEx2）和多变量关联线性模型2（MaAsLin2）进行，确定了与肠杆菌科存在或不存在显著相关的微生物物种。

功能分析将共同定殖者和共同排斥者与参与营养竞争和生态作用的代谢途径联系起来。

研究结果数据集涵盖了不同的地理区域，大多数样本来自欧洲（35%）和北美（27.5%），其次是亚洲（23.2%）和非洲（8.4%）。

大部分样本来自成人（67.6%）和健康个体（62.2%），为微生物群落动态分析提供了良好的基础。使用UHGG目录，鉴定并定量了4612种肠道微生物，其中113种来自肠杆菌科。

66%的样本中检出肠杆菌科，其中大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和贺氏肠杆菌是最常见的种类。其分布因地理位置、年龄组和健康状况而异，在非洲样本（88%）和类风湿关节炎患者（96%）中患病率显著。

多微生物定植模式显示大肠杆菌与其他物种（如肺炎克雷伯菌）显著共存，特别是在亚洲和非洲。这些发现表明，环境、饮食和保健因素可能影响肠杆菌科在全球的定植。

利用多位点序列分型（MLST）对大肠杆菌菌株多样性进行了更深入的分析，确定了585种序列类型（STs），其中大多数是新的，在非洲样本中代表性很高。这凸显了大肠杆菌的多样性未被充分发掘，以及参考数据库中非临床分离株的代表性有限。

机器学习模型表明，肠道微生物组组成可以高精度地预测肠杆菌科的定植，揭示了地理区域和健康状态之间的一致关联。

差异丰度分析鉴定出307种与肠杆菌科定植显著相关的微生物，分类为共定殖者或共排斥者。共排斥物，如Faecalibacterium，与短链脂肪酸（SCFA）的产生和铁代谢有关，这可能抑制肠杆菌科的生长。

相比之下，共同定殖者表现出更大的代谢多样性，表明在某些肠道条件下定植具有竞争优势。

功能分析显示，共排斥子富集了参与群体感应和SCFA产生的基因，而共定殖子则与耐药性和营养代谢有关。这些差异强调了种间相互作用和代谢竞争在塑造肠道定植动力学中的作用。

这项大规模的全球研究探索了与肠杆菌科定植相关的肠道微生物组特征，揭示了与共定殖和共排斥相关的分类和功能变化。

主要发现包括在非洲发现了大肠杆菌的一个重要的未表征亚种多样性，突出了Faecalibacterium等物种在定植抗性中的作用。

此外，还发现了包括无肠菌群和phoceensis Faecalimonas在内的共定殖模式。此外，共排斥物含有与群体感应相关的未表征的生物合成基因簇（BGC），可能调节肠杆菌科的丰度。