一种新蛋白调节肝癌细胞的代谢重编程并参与重塑免疫抑制微环境的作用及机制

　　

   

  2025年1月，肝移植中心吴泓教授、兰天副教授团队在Nature Communications（IF：14.7）发表题为The protein circPETH-147aa regulates metabolic reprogramming in hepatocellular carcinoma cells to remodel immunosuppressive microenvironment的研究性论文。该研究从代谢重编程的角度探索了肝癌抑制性免疫微环境的具体原因，并鉴定出关键作用分子，基于其蛋白空间结构和功能结构域，开发出有助于增强肝癌免疫治疗效果的小分子药物。

  本文通讯作者为我院副院长吴泓教授，第一作者为肝移植中心兰天副教授。该研究工作得到了国家自然科学基金、四川省科技厅、国家博新计划、中央高校基金等项目的资助。

  肝细胞癌（以下简称肝癌）是全球第六大最常诊断的癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。目前，晚期肝癌的主要治疗手段包括多激酶抑制剂和免疫检查点阻滞剂（ICBs）。然而，口服多激酶抑制剂在临床环境中显示出有限的获益。靶向程序性细胞死亡受体-1（PD-1）的ICBs阻断程序性细胞死亡受体-配体1（PD-L1）与PD-1的结合，抑制抗肿瘤效应T细胞衰竭，从而显著改变了许多晚期恶性肿瘤的治疗。尽管最初取得了成功，但抗PD-1耐药性的发生率为70%~80%，这使得肝癌的复发和治疗失败非常常见。因此，研究ICBs耐药的潜在机制可能有助于开发新的治疗策略和新药，以克服晚期肝癌对ICBs治疗的耐药。

  肝癌细胞为了维持自身的恶性生物学特性，其倾向于通过代谢重编程争夺有限的营养，即代谢表型的变化与邻近的正常细胞竞争相对有限的营养物质。有氧糖酵解，又被称为Warburg效应，是肿瘤细胞中葡萄糖代谢的一种基本形式。在这个过程中，大量的葡萄糖被消耗，大量的乳酸在有足够氧气的情况下产生。大量研究表明，有氧糖酵解对多种生物合成途径、生物过程和负责产生信号代谢产物的过程具有显著的多方面影响，这些代谢产物促进癌细胞转移和免疫逃避，随后形成免疫抑制型肿瘤微环境（TME）。

  TME中的效应T细胞耗竭被认为是肝癌发生ICBs耐药的关键因素。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为TME中最丰富的炎症细胞，与各种癌症患者的不良预后和免疫治疗反应高度相关。TAM可以通过增加肿瘤细胞的糖酵解能力和转移潜能，以及抑制T细胞介导的肿瘤细胞杀伤来加速癌症进展。然而，TAM在肝癌中代谢重编程和免疫抑制TME中的具体作用仍需进一步研究。

  该研究发现，环状RNA （circRNA）通过细胞外囊泡从肿瘤相关巨噬细胞转运到肝癌细胞，促进受体肝癌细胞的糖酵解和转移。从机制上讲，环状RNA-circPETH以m6A驱动的方式编码新蛋白circPETH-147aa，通过MEG口袋促进丙酮酸激酶2（pkm2）催化的ALDOA-S36磷酸化。此外，circPETH-147aa通过增加RNA结合蛋白HuR依赖性SLC43A2 mRNA的稳定性和驱动细胞毒性CD8+ T细胞的蛋氨酸和亮氨酸缺乏来损害抗肝癌免疫（图1）。更为重要的是，通过虚拟和实验筛选，研究者们发现天然化合物Norathyriol是一种有效的小分子抑制剂，可以靶向circPETH-147aa表面的氨基酸MEG分子口袋。Norathyriol逆转了circPETH-147aa促进的肝癌细胞代谢和转移表型的获取，增加了抗PD-1的功效，增强了细胞毒性CD8+ T细胞的功能（图2）。该研究表明，Norathyriol是有望成为抗肝癌治疗的新选择，有助于逆转晚期肝癌患者对ICBs治疗的耐药性。

   

  图1　circPETH-147aa通过抑制细胞毒性CD8+ T细胞的蛋氨酸和亮氨酸摄取阻碍其对肝癌细胞的杀伤效应

 
 

   

  图2　Norathyriol显著强化了PD-1单抗对肝癌的治疗效果，增强了细胞毒性CD8+ T细胞的浸润丰度和功能活性

 
 

  链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-55577-0