《柳叶刀》：首次进行CAR-NK细胞治疗（不同于CAR-T细胞疗法）的人体试验

由圣路易斯华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）的研究人员共同领导的一期临床试验发现，一种新型细胞免疫疗法对几种b细胞淋巴瘤（一种血癌）患者是安全的。需要更大规模的研究来评估疗效，但这种方法显示出了希望。

　　

一种新型的基于细胞的免疫疗法显示出治疗b细胞淋巴瘤的希望，并且由于制造技术的创新，可能使未来的细胞免疫疗法更便宜，更容易为患者所用。一项一期临床试验发现，这种免疫疗法对几种类型的b细胞淋巴瘤（一种血癌）患者是安全的。需要更大规模的研究来评估疗效，但早期数据表明，这种方法可以提供一种毒性更低的替代CAR-T细胞疗法，CAR-T细胞疗法已被美国食品和药物管理局批准用于治疗淋巴瘤。

这项研究由圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员共同领导，于1月9日发表在《柳叶刀》杂志上。该临床试验在全美9个地点进行，由巴尼斯犹太医院的斯特曼癌症中心（Siteman Cancer Center）和华盛顿医学院（WashU Medicine）联合进行，招募的参与者人数最多。

与CAR-T细胞疗法一样，这种新疗法从患者身上获取一种叫做T细胞的免疫细胞，并对其进行基因改造以攻击癌细胞，这种新方法设计了一种叫做自然杀伤细胞（NK）的不同类型的免疫细胞。在这种新疗法中，这些细胞来源于健康成人供体组织的干细胞，称为诱导多能干细胞（iPSCs），以制造治疗性CAR-NK细胞。这些新的CAR-NK细胞具有的特性使它们可以用于任何患者而不会引发移植物抗宿主病。

“这些CAR-NK细胞和fda批准的CAR-T细胞产品之间的主要区别在于易于制造，”该研究的主要作者Armin Ghobadi医学博士说，他是华盛顿大学医学院基因和细胞免疫治疗中心的医学教授和临床主任。“目前，10-20%需要CAR-T细胞治疗的患者由于制造失败或制造过程中的疾病进展而无法获得治疗。由iPSCs产生的治疗性CAR-NK细胞解决了CAR-T细胞疗法的一些关键限制，并可能使细胞免疫疗法在全球范围内更容易获得。”

现成的免疫疗法

在基于细胞的免疫疗法中，利用NK细胞也是T细胞的一个有吸引力的替代方案，部分原因是其他临床试验表明，NK细胞治疗往往比CAR-T细胞产生更少的严重副作用。

在这项试验中研究的CAR-NK细胞产品被称为FT596，是由资助该试验的Fate Therapeutics公司开发的。与传统的CAR-T细胞产品相比，FT596在设计和制造上有几个不同之处，可以降低成本，加快生产，使这种类型的细胞免疫疗法能够为全世界更多的患者提供服务。

与仅以一种方式靶向癌细胞的标准CAR-T细胞疗法相比，FT596具有允许CAR-NK细胞以两种不同方式靶向癌症以避免肿瘤抵抗的特性。

CAR-T细胞产品是通过从捐赠者或直接从患者身上收集T细胞，将它们运送到制造工厂，对它们进行基因改造，增加它们的数量，然后将它们运送回患者身上，这一过程需要三到五周的时间。诱导多能干细胞衍生的CAR-NK细胞产品，如FT596，由于它是现成的，可以立即供广大患者使用，因此省去了采集、初始运输和患者特异性制造的过程。

这些治疗性CAR-NK细胞是由健康供体成纤维细胞系衍生的诱导多能干细胞制成的，每个制造周期集中制造大量剂量。这些CAR-NK细胞可以提前准备好，储存起来，并在需要时或提前运送给病人的医生。研究人员称，这类似于药店里的现成药物，有可能使那些医疗服务机构没有收集、冷冻和运送供体细胞的基础设施的地方的患者更容易获得ipsc衍生的CAR-NK细胞疗法。CAR-NK细胞的生产过程也避免了细胞治疗产品中每次起始细胞都来自一个独特的供体时出现的可变性。

CAR-NK免疫治疗有希望的结果

为了评估现成的细胞免疫疗法的安全性，该研究将CAR-NK细胞用于86名难以治疗的b细胞淋巴瘤患者。平均而言，患者已经接受了四种疗法，包括fda批准的33名患者的CAR-T细胞疗法。他们的癌症要么最初对这些治疗没有反应，要么后来又复发了。经过几次治疗后复发的淋巴瘤患者预后非常差，大多数患者在几个月内死于该病。

该试验研究了CAR-NK细胞的不断增加的剂量，并发现即使在该试验中给予的最高剂量，患者也能耐受。研究人员在18名患者中单独测试了这些CAR-NK细胞，并在其余患者中与利妥昔单抗联合测试，利妥昔单抗是一种单克隆抗体，有助于进一步将CAR-NK细胞靶向淋巴瘤细胞。

共有10名研究参与者经历了低级别细胞因子释放综合征，这是免疫治疗的副作用，通过额外的治疗来控制。没有患者出现神经毒性，这对于一些接受CAR-T细胞治疗的患者来说可能是一个严重的并发症。这些结果表明CAR-NK细胞可以在门诊环境中安全使用。

滤泡性淋巴瘤（一种生长缓慢的血癌）患者对这种实验性疗法反应最明显。所有人都至少有部分反应，85%的人完全缓解，这意味着他们的癌症在接受CAR-NK细胞治疗后不再被检测到。这种反应在治疗后平均持续了近17个月。在接受标准CAR-T细胞治疗后疾病复发或进展的20例患者中，随后接受CAR-NK细胞治疗加利妥昔单抗，45%的患者有反应，30%的患者达到完全缓解。

Ghobadi说：“在滤泡性淋巴瘤患者中，FT596显示出与fda批准的三种CAR-T细胞疗法相当的疗效，但毒性显著降低。”“对于接受fda批准的CAR-T细胞治疗的大b细胞淋巴瘤患者，大约60%的患者会复发。这些患者的治疗选择非常有限，大多数患者只能存活几个月。这项研究表明，近一半的患者使用FT596可以达到完全或部分缓解，这代表着显著的改善。”

这种新方法的明显安全性也使得研究CAR-NK细胞治疗实体瘤和自身免疫性疾病的潜力具有吸引力。