控制过量的胆固醇以阻止膀胱癌细胞的生长

索尔克大学的科学家们在1996年首次发现了一种名为PIN1的蛋白质，这种蛋白质可以促进膀胱癌中肿瘤的生长，然后发现了一种将PIN1阻滞剂和流行的控制胆固醇的他汀类药物配对的治疗方法，以阻止小鼠体内肿瘤的生长——这可能是一种新的、优化的膀胱癌治疗方法。

　　

像所有癌症一样，当异常细胞开始繁殖失控时，膀胱癌就会发展。但如果我们能限制它们的增长呢？

先前的研究表明，一种名为PIN1的蛋白质有助于癌症的发生和发展，但其在肿瘤发展中的确切作用仍不清楚。现在，索尔克研究所的癌症生物学家发现，PIN1是膀胱癌的重要驱动因素，并揭示了它通过触发胆固醇的合成而起作用，胆固醇是癌细胞生长所必需的膜脂。

在绘制出PIN1和胆固醇之间的分子通路后，研究人员开发了一种有效的治疗方案，在他们的小鼠癌症模型中，这种治疗方案在很大程度上阻止了肿瘤的生长。该疗法由两种药物组成：一种是名为磺胺吡啶的PIN1抑制剂，这是一种尚未在人体中进行测试的实验性药物；另一种是辛伐他汀，这是一种他汀类药物，已被用于降低人类胆固醇水平，以降低心血管疾病的风险。

该研究结果于2025年1月14日发表在美国癌症研究协会的期刊《癌症发现》上。

“我们很高兴能成为第一个确定PIN1在膀胱癌中的作用并描述其驱动肿瘤生长的机制的人，”资深作者托尼·亨特说，他是美国癌症协会教授和索尔克大学雷纳托·杜贝科主席的持有人。“考虑到膀胱癌的高成本、发病率和死亡率，我们特别高兴地发现，用这种治疗组合靶向胆固醇途径在抑制小鼠膀胱肿瘤生长方面非常有效，我们希望在未来的临床试验中看到这种方法，一旦PIN1抑制剂被批准用于临床使用。”

膀胱癌是世界上诊断最多的癌症之一，也是男性中第四大常见癌症。它对公共卫生构成严重威胁，因为大多数病例要么导致昂贵的终身治疗，要么导致迅速进展和死亡。

亨特的实验室最初在1996年发现了PIN1，这是其磷酸化工作的一部分，磷酸化是将磷酸盐分子附着在蛋白质上以改变其结构和功能的过程。实验表明，PIN1是一种酶，当磷酸被添加到氨基酸丝氨酸上时，当它靠近氨基酸脯氨酸时，它可以识别蛋白质。然后PIN1改变蛋白质的形状。

脯氨酸旁丝氨酸残基蛋白的磷酸化是控制细胞增殖和恶性转化的主要信号机制，其失调导致人类癌症。PIN1可以靶向这些磷酸化区域，并引发蛋白质的结构和功能变化。尽管如此，目前还不清楚这种PIN1活性是如何促进肿瘤形成的，也不清楚在膀胱癌细胞中，PIN1可能与哪些蛋白质相互作用。

为了寻找答案，该团队将正常的人类膀胱细胞与膀胱癌细胞进行了比较，分别在培养皿中和植入小鼠体内。

首先，他们证明了PIN1在膀胱癌细胞中的表达更高，特别是在尿路内部的特殊组织层，即尿路上皮中。然后，他们使用基因剪刀去除癌细胞中的PIN1基因。没有PIN1，他们发现癌细胞的发展较少，而那些已经发展的癌细胞在尿路上皮内外的迁移也不那么积极。

这些发现表明，PIN1与膀胱癌的发展有关，但如何影响呢？

研究人员回到缺失PIN1的细胞中，观察是否有其他生物过程发生了改变。令人惊讶的是，他们发现受影响最大的途径之一是胆固醇合成途径，由一种名为SREBP2的蛋白质介导。没有PIN1，膀胱细胞的胆固醇含量就低得多。

“癌细胞需要大量的胆固醇来完成它们标志性的过度生长，”第一作者王雪说，他是亨特实验室的博士后研究员。“我们的研究结果表明，PIN1在胆固醇产生中起着重要作用，去除它可以降低胆固醇，从而减少失控的肿瘤生长。”

通过一系列实验，研究人员证实了PIN1与SREBP2蛋白一起刺激胆固醇的产生。去除PIN1有效地限制了癌症的燃料供应，但恢复PIN1则逆转了这些抗癌作用。在没有干预的情况下，膀胱癌中PIN1的高水平有助于肿瘤的生长和转移。

我们如何阻止PIN1？一个显而易见的答案是抑制蛋白质本身，但也有可能抑制PIN1刺激的胆固醇途径中的酶。他汀类药物已经被广泛用于控制胆固醇水平。他汀类药物通过阻断胆固醇生物合成途径中一种叫做HMGCR的蛋白质起作用。这个想法是从两个角度攻击胆固醇途径，通过联合辛伐他汀（一种广泛使用的他汀类药物）来阻断HMGCR，和磺胺平来禁用PIN1并阻止其激活SREBP2，从而大大降低膀胱癌细胞制造胆固醇的能力。

当研究人员用PIN1抑制剂磺胺吡啶和HMGCR抑制剂辛伐他汀治疗膀胱癌肿瘤小鼠时，他们发现这种组合抑制了癌细胞的增殖和肿瘤的生长——重要的是，这两种药物联合使用比单独治疗效果更好。

“这可能只是PIN1在癌症中扮演的众多角色之一，”亨特说。“然而，这一发现令人兴奋的是，他汀类药物已经在人类中用于预防心血管疾病，我们的工作表明，他汀类药物与其他药物联合用于膀胱癌治疗的机会。”除此之外，我们将继续研究PIN1是否在其他癌症中发挥类似作用，因此我们的发现有望改善人们的生活，无论癌症类型如何。”

该团队不仅证实了PIN1在膀胱癌进展中的作用，还将PIN1与胆固醇生物合成联系起来，并创造了可行的治疗方案来改善治疗效果。

其他作者包括索尔克大学的隋媛和Jill Meisenhelder，加州大学圣地亚哥分校的Derrick Lee，以及中国深圳大学的许海波。

这项工作得到了美国国立卫生研究院（CCSG P30CA023100, CCSG CA014159, 5 R35 CA242443）和先锋基金博士后学者奖的支持。