广州健康院发现肝星状细胞中同时促进肝再生和抑制肝纤维化的靶基因Lhx2

　　

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院和海军军医大学附属东方肝胆外科医院合作在Hepatology发表了题为Lhx2 specifically expressed in hepatic stellate cells promotes liver regeneration and inhibits liver fibrosis的研究论文。该研究揭示了肝星状细胞特异表达的转录因子Lhx2具有同时促进肝脏再生和抑制肝纤维化的功能。

肝脏是人体再生能力最强的实体器官。然而，持续的慢性肝损伤会显著抑制肝脏再生能力，进而导致肝纤维化的发生。肝星状细胞（Hepatic stellate cells，HSC）作为肝脏中的主要间充质细胞，在肝再生与纤维化过程中均发挥重要作用。但是，目前尚不清楚在HSC中是否存在特定的靶基因，能同时实现促进肝再生和抑制肝纤维化的双重功能。

在该项研究中，研究人员首先通过比较急性和慢性肝损伤后修复阶段的肝脏病理表型和HSC的表达谱差异，发现HSC可能是调控肝损伤后再生和纤维化的关键细胞类型。随后通过差异转录因子筛选和公共单细胞转录组数据分析，初步确定HSC中转录因子Lhx2（LIM homeobox protein 2）具有调控肝脏再生和纤维化的双重功能。随后，我们通过RNA-seq和CUT &Tag进一步揭示Lhx2的下游分子靶标。结果显示Lhx2上调多种促再生因子表达，且抑制相关基因表达。

为了在动物层面验证Lhx2的功能，该团队分别构建了CCl₄诱导的小鼠急性和慢性肝损伤模型。通过注射修饰型si-RNAs，验证了敲降Lhx2会抑制急性肝损伤后肝细胞增殖和肝功能恢复。此外，还通过Lrat-cre（HSC特异性cre）小鼠和AAV8-DIO-mLhx2病毒实现了HSC中特异性过表达Lhx2，再次验证了HSC中特异过表达Lhx2能促进急性肝损伤后肝脏的再生修复，以及抑制慢性肝损伤后纤维化的发生。在分子机制方面，研究揭示了Lhx2主要通过靶向上调HSC中HGF的表达促进肝细胞增殖，进而促进肝脏再生。另外，Lhx2通过上调SMAD6阻断HSC中的TGF-β信号通路，抑制HSC的纤维化。

综上所述，该研究在分子、细胞和动物层面，较系统地揭示了HSC在肝脏再生和纤维化中的重要功能，并阐明了其特异性转录因子Lhx2调控肝脏再生和纤维化的分子机制，为肝脏疾病的治疗提供了新靶点和新思路。

中国科学院广州生物医药与健康研究院的陶家旺、吴子超、梁嫣然、王炯亮和汤杪庥为论文的共同第一作者。中国科学院广州生物医药与健康研究院的王杰研究员和李尹雄研究员、海军军医大学附属东方肝胆外科医院的袁声贤副教授为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省科技计划项目等项目的支持。

论文链接

图1?肝星状细胞（hepatic stellate cells）在肝损伤后的再生和纤维化中发挥重要作用，但在肝星状细胞中同时调控两个过程的靶基因并不清楚。

图2?LHX2在肝纤维化和再生中调控作用的示意图。通过转录组（RNA-seq）、蛋白结合的DNA位点检测技术（CUT&Tag）以及敲降和过表达功能实验，揭示了LHX2能够抑制肝星状细胞迁移、增殖和纤维生成，同时通过调控HGF的分泌促进肝细胞增殖。