为什么慢性疼痛需要多种药物来镇痛？

研究揭示了疼痛感知，安慰剂效应途径，以及人类干细胞如何被用来模拟疼痛。

　　

几乎每个人都熟悉不小心触摸热容器或拿着冰冻的东西太久的感觉。正常情况下，疼痛是为了防止潜在的伤害，但是当疼痛的感觉在没有有害刺激的情况下仍然存在时，它可能对一个人的身体和心理都有害

例如，自1990年以来，下背部和颈部疼痛一直是全球十大致残原因之一，但研究人员仍未完全了解疼痛的潜在机制在2024年10月神经科学学会会议上发表的研究结果中，科学家们阐明了疼痛的神经生理途径和潜在的治疗途径。

“这些研究促进了对疼痛机制和人类寻求疼痛缓解的复杂方式的理解，这将有助于开发新的、有效的、更安全的治疗方法，”德克萨斯大学达拉斯分校（University of Texas at Dallas）的神经科学家Gregory Dussor在新闻发布会上说，他没有参与这些研究。

安全的药物尤其重要，因为人们经常依赖阿片类药物等化合物来缓解疼痛，而阿片类药物会导致药物使用障碍。哈佛医学院精神病学研究人员Nasim Maleki说：“慢性疼痛是一种可以促使人们采取可能有害的方式来应对疼痛的疾病。”

其中一种应对机制是使用多种药物——使用多种化合物，如鸦片、可卡因、大麻或甲基苯丙胺——这最终会导致人们对这些药物产生依赖。治疗患有慢性疼痛和多种药物使用障碍的人需要专门的医疗保健方法。

为了确定慢性疼痛是否会增加使用多种药物的可能性，Maleki和她的团队评估了在美国进行的一项全国调查的数据。他们发现，患有慢性疼痛的人使用多种药物的可能性是没有疼痛的人的两倍多，而男性的这种可能性是正常人的三倍。数据显示，抑郁增加了这种行为的可能性。

Dussor说：“我们需要的药物不会造成比它们试图解决的问题更多的问题。”同时，为了获得美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration）的批准，这些药物必须优于安慰剂治疗，后者没有活性成分，但仍能减轻疼痛。尽管安慰剂效应很强大，但这一现象背后的确切生物学途径仍不完全清楚。“所以，所有新药都面临着一种我们尚未完全理解的机制，”Dussor说。

在最近的一项研究中，北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）的神经生物学家Grégory Scherrer和他的研究小组发现，小鼠的大脑回路与安慰剂效应有关他们设计了行为实验，在小鼠身上诱导一种类似安慰剂的疼痛缓解预期，并追踪这些动物激活的大脑区域。他们观察到连接大脑皮层和小脑的脑干部分的神经元活动，这是一个以前没有与疼痛联系在一起的区域。

Scherrer说，除了揭示介导安慰剂效应的神经元外，这些实验还发现了可以调节疼痛感知的新大脑回路。“所以，我们现在可以用新药或神经刺激技术来瞄准这些回路，以开发治疗疼痛的方法。”

除了战胜安慰剂效应的挑战之外，药物并不总是对由不同的刺激引起的疼痛起作用，比如脚踢，针刺，拉扯毛发或掐捏。虽然人们可以很容易地区分这些刺激，但研究人员并不完全了解神经系统如何区分这些差异背后的神经机制。

现在，Linköping大学的神经科学家Emma Kindström和她的同事们已经证明了piezo2 ，一种将机械刺激转化为神经信号的受体，在小鼠和人类中介导拔毛疼痛。一个拉扯头发的信号以每小时100英里的速度沿着超快的感觉神经元移动。相比之下，其他疼痛信号，如针刺引起的信号，以每小时4英里的速度移动。

Kindström说：“[这些结果]为进一步探索绘制其他类型的痛觉细胞提供了坚实的基础，这可能会带来接近并最终治疗疼痛的新方法。”

研究人员在开发缓解疼痛疗法时面临的挑战不仅仅是优于安慰剂和确定一种药物可以治疗的疼痛类型。科学家Tony Oosterveen说：“临床试验的成功率很低，只有2%，这阻碍了新型止痛药的开发。”他解释说，部分原因是疼痛研究人员使用的动物模型并不能完全捕捉人类生理学。

为了克服这个问题，奥斯特芬和他的团队开发了一种将人类多能干细胞转化为感觉神经元的技术。他们的方法改进了传统的方法——将一小部分干细胞分化成神经元需要几周的时间——通过诱导所有的干细胞在几天内变成感觉神经元。通过钙成像实验，研究小组表明，这些细胞对疼痛刺激（如有毒的热或冷）有反应，为研究人类疼痛和筛选药物提供了一个潜在的模型。

尽管取得了这些进步，但疼痛仍然是一个难题。Dussor说，其中一个原因是有多余的机制来确保疼痛的信号。“（疼痛）对生存至关重要。这是身体必须处理的最基本的过程之一。”

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