许多与自闭症相关的蛋白质影响人类脑细胞上的毛发状纤毛

这一发现可能有助于解释自闭症与包括纤毛缺陷在内的多种并发疾病的关联。

　　

一项新的预印本发现，与自闭症密切相关的几种蛋白质也与纤毛（细胞上的毛发状结构）有关。研究人员说，编码这些蛋白质的基因变异可能与同时发生的与纤毛相关的疾病有关，这些疾病通常也会影响自闭症患者的生活质量。

位于圣安东尼奥的德克萨斯大学健康科学中心的细胞和综合生理学副教授Hye Young Lee说，脆性X综合征、结节性硬化症、局局性皮质发育不良、CDKL5缺乏症和Rett综合征也可能与纤毛有关，她没有参与这项研究。因此，新的发现表明“对于许多纤毛或自闭症研究人员来说，未来的工作非常有趣，”她说。“    我们的意思是，即使一个基因有一个公认的功能，它也可能有更多的功能。”

研究人员先前发现，多个与自闭症相关的基因聚集在被称为微管的细胞结构的功能周围，尤其是那些构成纤毛的细胞结构。身体的大多数细胞都有初级纤毛，通常具有感觉或信号功能。一些细胞，包括气道内壁的细胞，也有活动的纤毛，有助于清除粘液等液体，以及其他功能。        

过去十年的研究表明，一些与自闭症相关的变异与纤毛缺陷有关。自闭症通常与纤毛相关疾病或纤毛病共同发生，如先天性心脏病、肠道蠕动缓慢、癫痫和呼吸问题，“特别是当涉及到自闭症相关基因的罕见变异时，”预印本研究者、加州大学旧金山分校Helen Willsey实验室的博士候选人Elina Kostyanovskaya说。     

在这项新研究中，Kostyanovskaya、Willsey和他们的同事在2022年的荟萃分析中分析了255个与自闭症密切相关的基因，发现其中101个基因在人类神经元、神经胶质细胞和其他脑细胞中的表达与ARL13B（初级纤毛的关键标志物）的表达一致。        

科学家们通过用绿色荧光蛋白标记30个顶级基因发现，其中12个基因编码的蛋白质位于大鼠神经元的初级纤毛和青蛙表皮细胞的运动纤毛中或附近。这些蛋白质以前被归类为基因表达调节因子或参与神经元通讯。        

Kostyanovskaya说：“教条是，与自闭症密切相关的基因主要作用于突触，用于神经元交流，或染色质，用于基因表达调节。我们的意思是，即使一个基因有一个公认的功能，它也可能有更多的功能。”          

在被检测的蛋白质中有一个名为SYNGAP1，负责支持突触的学习和记忆。研究人员发现，这种蛋白质存在于青蛙、小鼠、大鼠和人类细胞的纤毛中，是青蛙纤毛形成所必需的。但是，当它携带来自自闭症患者的两种变体中的一种时，它就会聚集在离青蛙纤毛很远的地方，要么在质膜上，要么在细胞质里。该研究小组12月5日在bioRxiv上发表了一篇预印本。

爱丁堡大学（University of Edinburgh）发育生物学专业的读者Thomas Theil没有参与这项研究，他说，最终，这些发现“可能会导致新的生物标志物，用于更早、更准确地诊断”自闭症。

例如，有纤毛缺陷的人从他们的鼻纤毛细胞中产生的一氧化氮气体含量异常低。Kostyanovskaya和她的同事们发现，与未受影响的家庭成员相比，24名SYNGAP1变异患者中有21人呼出气一氧化氮水平明显较低。她说：“如果我们能够以一种非常无创的方式快速测量患有自闭症的人，那将是令人兴奋的。”

尽管如此，“还需要做更多的研究”来证明纤毛缺陷会导致自闭症，西奈医学中心Guerin儿童遗传学研究中心主任Mustafa Khokha说，他没有参与这项新工作。

例如，他说，如果一项研究删除了在突触和纤毛上都起作用的蛋白质，“你怎么知道表型是由突触和纤毛的作用引起的呢？”将蛋白质定位到纤毛或突触上的实验“绝对是可能的，但具有挑战性”。

Theil实验室的博士后研究员Kerstin Hasenpusch-Theil说，未来的研究应该检查自闭症相关蛋白是否参与纤毛相关过程，如纤毛形成或信号传导。“更好地了解失调的纤毛过程是否以及如何导致自闭症的发展也是至关重要的。”

最后，“所有类型的自闭症都有纤毛成分吗？”Kostyanovskaya说。“可能不是。但很大一部分可能是，尤其是那些与自闭症相关的罕见基因变异有关的基因。”