PNAS：毁灭性的血液疾病

　　

加州拉霍亚免疫学研究所（LJI）的科学家们发现了一个突变基因是如何在血细胞生产过程中引发一系列危险事件的。

最近发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究揭示了一种名为ASXL1的突变基因是如何参与一种名为克隆造血的疾病的，克隆造血是骨髓恶性肿瘤和慢性单核细胞白血病等恶性疾病的前兆。

“我们知道，许多疾病和所有癌症都是由基因组突变驱动的，”Zhen Dong博士说，他是这项新研究的第一作者。“我们展示了突变的ASXL1如何在骨髓和血液中引起功能失调的细胞。”

Dong与LJI教授Anjana Rao博士共同领导了这项研究，Rao博士是研究免疫细胞功能障碍和癌症发展背后的遗传驱动因素的知名专家。

突变的血细胞取而代之

在这项新研究中，科学家们调查了ASXL1突变与一种名为克隆造血的与年龄相关的疾病之间的潜在联系。克隆造血患者在制造健康的红细胞和白细胞方面有困难。相反，这些患者开始产生基因组混乱的血细胞，最终发展成癌症。

所有的血细胞都来源于一种叫做造血干细胞（hsc）的特殊细胞，其分化的后代通常会重新填充血液。当单个造血干细胞获得促进生长的突变并开始大量克隆自身时，克隆造血就会发展起来。最终，这些突变的血细胞在血液中变得过多，这可能导致重大的健康问题，如癌症和炎症，尤其是炎症性心脏病。

“你的基因组变得非常不稳定，这些‘坏元素’会导致新的突变，损害你正常、健康的细胞。”

对于一些克隆造血患者来说，重复的DNA序列使细胞认为它们被病毒感染了。这种混淆会触发血细胞自身的免疫防御，导致有害的炎症，也会损害健康组织。这对心脏来说是一个特别大的问题，因为当心脏将血液泵入全身时，它必须处理大量的炎症分子。

Dong说：“含有突变的造血干细胞会产生促炎免疫细胞，从而加剧心脏炎症和心血管疾病，并可能诱发或加速心力衰竭。”

对其他患者来说，打乱的基因组会在已经比正常情况下生长得更快的细胞中造成额外的问题。这些患者的异常造血干细胞和髓系细胞数量迅速增加，从而导致髓系恶性肿瘤、淋巴系恶性肿瘤、慢性单核细胞白血病和其他形式的白血病。

“异常的重复和转座元件序列可以抑制某些沉默基因，这些基因可以通过让细胞更有效地适应不断变化的环境来促进细胞生长。这对高度增殖的细胞是有好处的，它们会对伤害正常细胞的有害蛋白质‘上瘾’。”

那么是什么触发了克隆造血呢？

ASXL1突变在克隆造血和其他血液病患者中非常常见。事实上，Rao在《自然通讯》上领导了一项关于ASXL1突变在髓性白血病中的作用的研究。尽管如此，科学家们还不清楚这种突变基因是如何影响血细胞的发育、生长或功能的。

LJI团队使用ASXL1突变的小鼠模型来解开这个谜团。由于克隆造血能力是随着人的年龄增长而发展的，董在10个月到2岁的老鼠身上进行了研究，这相当于人类70岁左右。

研究人员使用了一种叫做质谱法的技术来揭示突变的ASXL1是如何改变正常的造血干细胞（红细胞和白细胞的前体细胞）的。这项工作是与LJI全球自身免疫研究所助理教授Sam Myers博士合作完成的，他当时是Broad研究所的研究员。

他们发现，突变ASXL1基因会严重破坏一种被称为异染色质的紧密排列的DNA的正常工作。

异染色质对血细胞的发育很重要，因为它“沉默”了潜在的有害基因——以及在细胞分化过程中通常被关闭的基因。由于异染色质的存在，造血干细胞可以发育成熟为各种类型的血细胞，如红细胞或白细胞（它们具有T细胞、B细胞等特殊功能）。

在这项新研究中，突变ASXL1基因会给血细胞带来灾难。如果没有异染色质的正常工作，造血干细胞就无法成熟为正常的血细胞谱系，包括淋巴细胞、免疫细胞和正常的红细胞或白细胞。

研究人员发现，突变的ASXL1蛋白与细胞中的一种蛋白质复合物（EHMT1-EHMT2组蛋白甲基转移酶复合物）相互作用，引发了危险的多米诺骨牌效应。改变后的蛋白复合物减少了H3K9me2和H3K9me3，这两个抑制组蛋白标记是沉默异染色质所必需的，使紧密堆积的异染色质展开。这种变化导致先前沉默的基因和转座因子的重新激活。

这种交替对细胞来说也是个大问题。异染色质通常抑制大量的重复和转座因子，也称为“跳跃基因”，这些因子在健康细胞中被抑制。转座因子可以随机切除并重新插入基因组，导致基因组不稳定。

即使它们不能跳跃，转座因子也可以变得高度表达，进而不适当地激活附近基因的表达，特别是异染色质中的基因。这一过程增加了由突变的ASXL1蛋白引起的基因组混乱和异常基因表达。

然后，研究人员将突变小鼠模型与正常小鼠进行了比较。他们发现，ASXL1突变的小鼠具有与ASXL1突变的慢性单核细胞白血病患者相同的打乱基因组和有害的DNA重复。

预防疾病的下一步

Dong说LJI团队正在研究突变的ASXL1蛋白如何与我们免疫细胞中的其他重要参与者相互作用。到目前为止，他们的工作表明ASXL1也与一种叫做TET2的蛋白质相互作用，这种蛋白质在克隆造血和许多血癌中也经常发生突变。功能性TET2蛋白对正常的DNA去甲基化至关重要，因此迫切需要了解这些基因是如何相互影响的。

“TET2和ASXL1基因在克隆造血、白血病和一种叫做骨髓增生异常综合征的癌前癌症中都可能单独或一起发生突变。”“我们需要了解这两个基因在这些疾病中是如何合作的。”

进一步的研究也可能揭示一些神经发育障碍的起源。ASXL家族的其他基因可能在神经干细胞中发生突变，这可能导致一些儿科患者出现语言障碍、运动迟缓、智力迟缓，甚至死亡。

“我很受鼓舞，也很有动力继续这个项目，”Dong说，他的儿子患有神经发育迟缓。“我们需要更多地了解ASXL基因家族的所有成员。”