哪些大脑基因负责监控神经毒素？

　　

全氟和多氟烷基物质（PFAS）因持续存在于水、土壤甚至人类大脑中而赢得了“永远的化学物质”的称号。这种穿越血脑屏障并在脑组织中积累的独特能力使PFAS特别令人担忧，但其神经毒性的潜在机制需要进一步研究。

为此，布法罗大学的研究人员进行了一项新的研究，发现了11个基因，这些基因可能是理解大脑对这些日常用品中常见的化学物质的反应的关键。

这些基因，其中一些参与对神经元健康至关重要的过程，被发现始终受到PFAS暴露的影响，无论测试的PFAS化合物的类型如何，表达或多或少。例如，所有化合物都导致一个与神经元细胞存活有关的关键基因表达减少，而另一个与神经元细胞死亡有关的基因表达增加。

“我们的研究结果表明，这些基因可能是未来检测和监测PFAS诱导的神经毒性的标记，”主要通讯作者、UB文理学院化学系Marjorie E. Winkler杰出教授G. Ekin Atilla-Gokcumen博士说。

尽管如此，这项发表在12月18日的ACS化学神经科学杂志上的研究发现，还有数百个基因的表达根据所测试的化合物而发生了不同方向的变化。此外，PFAS在细胞中积累的水平与其导致差异基因表达的程度之间没有相关性。

综上所述，这表明每种PFAS类型中不同的分子结构驱动基因表达的变化。该研究的另一位共同通讯作者、纽约州立大学杰出教授、化学系Henry M. Woodburn主席，UB RENEW研究所主任Diana Aga博士说：“尽管PFAS具有某些共同的化学特征，但它们的形状和大小不同，导致它们的生物效应存在差异。因此，了解我们自己的生物学对不同类型的PFAS的反应具有重要的生物医学意义。根据它们的链长度或头基团的不同，PFAS可以对细胞产生非常不同的影响，”Atilla-Gokcumen补充道。“我们不应该将它们视为一大类化合物，而应该将它们视为我们需要单独研究的化合物。”

其他作者包括生物科学系教授Omer Gokcumen博士。这项研究得到了美国环境保护署（EPA）的支持。

基因表达的起伏

PFAS不会立即中毒。我们几乎每天都接触到它们，包括饮用水和食品包装，却没有注意到。“因此，研究人员需要在细胞过程的上游找到评估点，而不仅仅是细胞是死是活，”Atilla-Gokcumen说。

研究小组决定将重点放在PFAS如何影响神经元样细胞的基因表达，以及PFAS如何影响脂质（帮助构成细胞膜的分子）以及其他重要功能上。暴露于不同的PFAS 24小时，导致脂质发生适度但明显的变化，超过700个基因表达不同。

在测试的六种全氟辛酸中，全氟辛酸（PFOA）是迄今为止影响最大的。全氟辛酸曾广泛用于不粘锅中，最近被环境保护署认定为有害物质。尽管PFOA的摄入量很小，但它改变了近600个基因的表达——其他化合物改变的基因都不超过147个。具体来说，PFOA降低了突触生长和神经功能相关基因的表达。

总之，这六种化合物引起了缺氧信号、氧化应激、蛋白质合成和氨基酸代谢等生物通路的变化，这些通路对神经元的功能和发育都至关重要。

研究发现，其中11个基因对所有6种化合物的表达方式或多或少相同。其中一个持续下调的基因是中脑星形胶质细胞衍生的神经营养因子，它对神经元细胞的存活很重要，并已被证明可以逆转大鼠神经退行性疾病的症状。其中一个持续上调的基因是硫氧还蛋白相互作用蛋白，它与神经元细胞死亡有关。

“在我们测试的所有PFAS中，这11个基因中的每一个都表现出一致的调控。这种一致的反应表明，它们可能作为评估PFAS暴露的有希望的标记，但需要进一步的研究来了解这些基因如何对其他类型的PFAS做出反应，”Atilla-Gokcumen说。

找出最不坏的选择

尽管PFAS可能有害，但现实是还没有找到好的替代品。这些化合物也许可以在食品包装等应用中被取代，但它们在消防和半导体制造等领域的有效性可能需要长期持续下去。

这就是为什么像这样的研究是至关重要的，大多数基因对不同化合物的不同反应，以及PFAS进入细胞与它们引起的基因变化表达程度之间缺乏相关性，强调了每种化合物的独特性。

“如果我们了解为什么一些PFAS比其他的更有害，我们就可以优先淘汰最严重的罪犯，同时寻找更安全的替代品。例如，人们正在探索短链PFAS等替代方案，因为它们在环境中持续存在的时间较短，在生物系统中的积累也较少。然而，在某些应用中，持久性的降低可能会以有效性为代价，并且对潜在的未知健康影响存在担忧，需要进一步调查。需要进一步的研究来确保这些替代品在特定应用中真正更安全有效，”Atilla-Gokcumen解释说。“这项研究是实现这一目标的重要一步。”