植入肿瘤细胞的斑马鱼：是否能帮助肿瘤学家快速个性化癌症治疗

癌症患者应该接受哪种癌症疗法，避免哪种有毒无效疗法，是一个很关键的问题。斑马鱼能不能成为一种新的预测模型？

　　

如果肿瘤学家“咨询”鱼类，他们能做出更好的癌症治疗决定吗？一项定于本月在葡萄牙开始的临床试验旨在找到答案。由Champalimaud基金会的发育生物学家Rita Fior领导，这项为期5年的研究是第一个随机试验，在植入患者癌细胞的斑马鱼胚胎中测试药物是否有效再决定患者是否接受药物治疗。回顾性研究表明，所谓的斑马鱼“替身”可以识别出哪种治疗方法有效，Fior和同事现在想确定这种能力是否能使患者受益。

哈佛医学院的干细胞生物学家Leonard Zon说，“每个人都在寻找一些更能预测治疗方法如何影响患者肿瘤的方法”，他没有参与这项试验。其他癌症替身动物已经存在——包括大小鼠、果蝇和细胞培养——都是为了作为个性化治疗的实验平台。但它们都有局限性。Zon说，如果这项新研究表明这种鱼具有“很高的预测价值，那么人们将会全力以赴。”

患者肿瘤的差异——比如他们的基因、新陈代谢和生长潜力等特征——会让肿瘤学家选择正确的治疗方法。由于有几种大致旗鼓相当的选择，患者可能不得不忍受一种又一种有害的治疗，以确定一种有效的治疗方法。基因组分析有时可以筛选选择，但即使患者的癌症携带指向特定治疗的突变，也不能保证它会起作用。

为了寻找更好的替代品，Fior的实验室已经研究斑马鱼替身近十年了。研究人员从病人身上分离出癌细胞，在实验室里对它们进行荧光标记，然后将它们移植到透明的斑马鱼胚胎中，斑马鱼胚胎在母体外自然生长。Fior和他的同事们可以在鱼的水中加入抗癌药物或施加一定剂量的辐射，然后观察荧光肿瘤细胞，以判断病人的癌症是否可能对同样的治疗敏感。同样重要的是，通过揭示可能不起作用的选择，替身可能有助于患者免于可能有毒但无效的治疗。

Fior和她的同事在2017年报道说这些替身可以预测五分之四的结直肠癌患者的化疗结果，之后这些鱼引起了轰动。在《Nature Communications》杂志2024年发表的一篇报告中，科学家们描述了为55名患者制备替身，并让这些鱼接受与人类相同的化疗。鱼“预测”了其中50名患者的治疗结果。Fior说，一个额外的好处是，替身可以揭示肿瘤的关键特征，比如它们是否可能转移。其他实验室也报告了类似的关于斑马鱼替身的令人期待的发现。

这些鱼面临着竞争对手，包括从病人身上提取并在培养皿中培养的癌细胞——佛罗里达国际大学的癌症研究员Diana Azzam和她的同事在2024年的《Nature Medicine》杂志上报道说，这种方法只需要9天就能得出血癌的结论，10天就能得出实体瘤的结论。然而，与鱼类不同的是，简单培养的癌细胞并不存在于人体的自然环境中。犹他大学的癌症生物学家Alana Welm说：“他们缺少很多我们所知道的调节肿瘤生物学和药物反应的成分。”

由于现在格拉斯哥大学的果蝇遗传学家Ross Cagan和他的同事开发的一项技术，果蝇是另一个潜在的治疗预言者。果蝇是否会自然产生肿瘤是有争议的。因此，研究人员没有从患者身上转移癌细胞，而是对果蝇幼虫进行基因改造，使其携带来自患者肿瘤的关键突变。然后，他们可以测试药物，以确定它们是否能阻止突变的影响。这种方法是有效的：从一只基因改变的果蝇，Cagan和他的同事可以快速地为每个病人培育40万个替身，使他们能够测试一系列广泛的治疗方法，并为结果提供强有力的统计支持。

在2019年和2021年的论文中，Cagan及其同事报告了对两名患者使用这种方法的情况，一名患者患有罕见的唾液腺肿瘤，另一名患者患有转移性结直肠癌。在这两种情况下，果蝇替身发现了暂时阻止肿瘤生长的新药物组合，尽管两个人都没有被治愈。研究人员还开始了一项临床试验，但COVID-19大流行打乱了它。

小鼠替身也已进入临床试验阶段，但在小鼠身上长出肿瘤和测试治疗方法可能需要数月时间。威尔姆说，这些方法都没有定论。“我们仍在等待数据。”

斑马鱼的支持者认为，斑马鱼提供了独特的好处组合——与细胞培养类似，它们可以在10天内快速产生结果。“时间对临床决策非常重要。”与细胞培养相比，斑马鱼更像人类，而且养起来比养小鼠便宜得多。爱因斯坦医学院的分子生物学家和免疫学家Sofia de Oliveira说，这种小而透明的胚胎也更容易分析。“你可以在显微镜下看到整个动物，”她解释说，并且很容易在组织中寻找转移灶。

在临床试验中，Fior和她的团队将通过从转移性乳腺癌或卵巢癌患者腹部积液中筛选癌细胞来测试这一前景，这些液体通常作为治疗的一部分被排出。“我们不会对病人做额外的手术，”她说。这些细胞将被植入鱼的胚胎中。与许多其他临床试验所做的试验药物不同，这项研究将确定哪种经批准的治疗组合效果最好。一半的患者将接受斑马鱼结果建议的药物治疗，另一半患者将接受医生选择的治疗，而不受斑马鱼建议影响。

当谈到被肿瘤学家接受时，斑马鱼替身仍然是逆水行舟。根特大学（Ghent University）的分子遗传学家Kathleen Claes的实验室一直在研究斑马鱼，她说：“根据我的经验，临床医生对使用斑马鱼仍然有一点抵触。”但她说，这项研究“如果能证明对那些下一步选择不明确的患者有附加价值，那么它可能是开创性的。”牛津大学的癌症生物学家和肿瘤学家Richard White对此表示赞同。“肿瘤学家是数据驱动型的。如果你给他们数据，他们就会接受。”