人类和小鼠PD-1在癌症研究中的主要差异

　　

自上世纪90年代发现“程序性细胞死亡蛋白1”（PD-1）以来，它一直被视为癌症治疗的主要靶点。PD-1分子是一种“检查点”受体，通常位于免疫系统细胞的表面，作为一种关闭开关，阻止免疫细胞攻击其他细胞。

PD-1的发现给肿瘤学带来了革命性的变化，并获得了2018年诺贝尔奖。之后，研究人员开发了阻断PD-1并释放人体免疫系统以对抗癌症的新药。然而，利用PD-1的治疗只对一小部分癌症患者有效，这凸显了对PD-1如何起作用的更深入了解的必要性。我们目前对PD-1功能的了解大多来自对老鼠的研究，基于啮齿动物和人类生物学运作相似的假设。

加州大学圣地亚哥分校生物科学学院和医学院的研究人员现在发现，这种假设可能是有缺陷的。在对PD-1的综合评估中，加州大学圣地亚哥分校的科学家和他们在中国科学院的同事发现，小鼠中的PD-1明显弱于人类的PD-1，该评估以新颖的生化分析、动物建模和数百万年前追踪PD-1的新进化路线图为特色。

这项研究由助理项目科学家Takeya Masubuchi领导，揭示了几个以前未知的PD-1特征，包括“motif，这种氨基酸的特定序列这在啮齿类动物和人类身上有很大的不同。

论文第一作者、生物科学学院细胞与发育生物学系副教授Enfu Hui说：“我们的工作揭示了PD-1意想不到的物种特异性特征，这对开发更好的PD-1临床前模型具有重要意义。我们在PD-1中发现了一个motif，它存在于包括人类在内的大多数哺乳动物中，但在啮齿动物中却令人惊讶地缺失了，这使得啮齿动物的PD-1特别弱。”

研究结果于2025年1月3日发表在《Science Immunology》杂志上。

“尽管小鼠和人类的许多蛋白质序列相似，但免疫系统中的受体往往表现出更大的差异，”Masubuchi说。“我们的研究表明，这些序列差异会导致不同物种间免疫检查点受体的功能变化。”

进一步分析，研究人员测试了PD-1人源化对小鼠的影响。用人类PD-1代替小鼠PD-1，通过共同资深作者Jack Bui教授在病理学系的实验室进行研究。他们发现PD-1人源化破坏了免疫细胞（T细胞）对抗肿瘤的能力。

Bui说：“这项研究表明，随着科学的进步，我们需要对我们用来开发药物的模型系统有一个严格的理解。发现啮齿动物在PD-1活动方面可能是异常值，迫使我们重新思考如何将药物部署到人类身上。如果我们一直在啮齿动物身上测试药物，而它们真的是异常值，我们可能需要更好的模型系统。”

为了追踪PD-1在人类和啮齿动物之间的差异，研究人员与共同资深作者 Zhengting Zou教授和他的中国科学院同事合作。他们发现了大约6600万年前白垩纪-古近纪（K-Pg）大灭绝事件后，啮齿动物祖先PD-1活性大幅下降的证据，该事件导致（非鸟类）恐龙灭绝。分析表明，在所有脊椎动物中，啮齿动物的PD-1是唯一弱的。这种减弱可能是由于特殊的生态适应，以逃避啮齿动物特有病原体的影响。

“啮齿动物的祖先在灭绝事件中幸存下来，但它们的免疫受体活动或景观可能已经改变，这是适应新环境挑战的结果，”Hui说。

未来的研究将评估PD-1在各种肿瘤类型的人源化背景下对T细胞抗肿瘤活性的影响。