Nature子刊：人类Hmga1基因会成为心脏再生的希望吗？

　　

来自Hubrecht研究所Bakkers小组的研究人员利用斑马鱼的一种蛋白质成功地修复了受损的小鼠心脏。他们发现蛋白质Hmga1在斑马鱼的心脏再生中起着关键作用。在小鼠身上，这种蛋白质能够通过激活休眠的修复基因来恢复心脏，而不会产生副作用，比如心脏增大。这项研究由荷兰心脏基金会和哈特金德基金会支持，标志着再生疗法预防心力衰竭的重要一步。研究结果发表在2025年1月2日的《 Nature Cardiovascular Research》杂志上。

心脏病发作后，人类的心脏会失去数百万个不能再生的肌肉细胞。这通常会导致心力衰竭，心脏很难有效地泵血。与人类不同，斑马鱼会长出新的心肌细胞：它们具有再生能力。当斑马鱼的心脏受损时，它可以在60天内完全恢复其功能。

该研究的负责人Jeroen Bakkers说：“我们不明白为什么有些物种在受伤后可以再生心脏，而另一些却不能。通过研究斑马鱼并将其与其他物种进行比较，我们可以揭示心脏再生的机制。这可能最终导致预防人类心力衰竭的疗法。”

修复损伤的蛋白质

研究小组在斑马鱼体内发现了一种能够修复心脏的蛋白质。“我们比较了斑马鱼的心脏和小鼠的心脏，小鼠的心脏和人类的心脏一样，不能再生，”该研究的第一作者 Dennis de Bakker说。他解释说：“我们观察了心脏受损和健康部位的基因活动。我们的研究结果表明，Hmga1蛋白的基因在斑马鱼的心脏再生过程中是活跃的，但在小鼠身上却没有。这表明Hmga1在心脏修复中起着关键作用。”通常，Hmga1蛋白在细胞需要大量生长的胚胎发育过程中很重要。然而，在成年细胞中，这种蛋白质的基因被关闭了。

清除“路障”

研究人员调查了Hmga1蛋白的工作原理。“我们发现Hmga1消除了染色质上的分子‘路障’，”共同第一作者Mara Bouwman解释说。染色质是包裹DNA的结构。当它被紧密包裹时，基因是不活跃的。当它打开时，基因可以再次活跃起来。她补充说：“可以说，Hmga1清除了障碍，让休眠基因重新发挥作用。”

从鱼类到哺乳动物

为了测试这种蛋白质是否在哺乳动物中起类似的作用，研究人员将其局部应用于受损的小鼠心脏。“结果是显著的：Hmga1蛋白刺激心肌细胞分裂和生长，显著改善心脏功能，”Bakkers说。令人惊讶的是，细胞分裂只发生在受损区域，而恰恰是需要修复的地方。“没有副作用，比如过度生长或心脏增大。我们也没有在健康的心脏组织中看到任何细胞分裂。“这表明损伤本身发出了一个信号来激活这个过程。”

研究小组随后比较了斑马鱼、小鼠和人类Hmga1基因的活性。在人类心脏中，和成年小鼠一样，心脏病发作后不会产生Hmga1蛋白。然而，Hmga1基因存在于人类中，并在胚胎发育期间活跃。Bakkers解释说：“这为基因疗法提供了基础，可以释放人类心脏的再生潜力。”

接下来是什么?

这些发现为安全、有针对性的再生疗法打开了大门，但仍有许多工作要做。Bakkers说：“我们需要进一步完善和测试这种疗法，然后才能将其带入临床。下一步是测试这种蛋白质是否也对培养的人类心肌细胞起作用。我们正在与UMC乌得勒支合作，在2025年，峰会项目（DRIVE-RM）将开始进一步探索心脏再生。”

这项研究汇集了来自Hubrecht研究所和其他机构的科学家。它是作为外展联盟的一部分进行的，由荷兰心脏基金会和哈特金德基金会资助。外展联盟是研究机构和所有参与治疗荷兰先天性心脏缺陷患者的学术医院之间的合作。

Bouwman说：“通常情况下，我们的团队只关注斑马鱼。但为了了解我们的发现如何应用于哺乳动物，我们与Van Rooij小组和Christoffels小组（阿姆斯特丹UMC）合作，他们是小鼠研究方面的专家。多亏了Hubrecht研究所的单细胞核心，我们能够在详细水平上研究心脏再生。”

Bouwman继续说道：“我们非常幸运能够建立这些合作。它使我们能够将发现从斑马鱼转化为小鼠，并希望最终转化为人类。我们从斑马鱼身上学到很多东西，以及它非凡的心脏再生能力。”