《Nature》脂肪肝为什么会导致肝癌？

　　

加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家们对肝癌的发展有了新的了解，肝癌是世界上第六大最常见的癌症，也是第四大癌症死亡原因。这项发表在《Nature》杂志上的研究揭示了细胞代谢和DNA损伤之间复杂的相互作用，这种相互作用推动了脂肪肝疾病向癌症的发展。这些发现为预防和治疗肝癌提供了新的途径，并对我们了解癌症的起源和饮食对我们DNA的影响具有重要意义。

肝癌的最常见形式肝细胞癌（HCC）的发病率在过去二十年中增长了25-30%，其中大部分增长归因于脂肪肝疾病的急剧增加，目前影响了25%的美国成年人。大约20%的脂肪肝患者有一种严重的疾病，称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），这大大增加了发生HCC的风险。然而，MASH如何转变为肝癌尚不清楚。

加州大学圣地亚哥分校医学院药学系特聘教授Michael Karin博士说：“从脂肪肝到MASH再到肝癌是非常常见的情况，其后果可能是致命的。当你患有MASH时，你要么最终会破坏你的肝脏，然后你需要一个新的肝脏，要么你会发展成经常致命的肝癌，但我们仍然不知道在这个过程中亚细胞水平上发生了什么。”

研究人员将小鼠模型、人体组织标本和数据库结合起来，证明了富含脂肪和糖的诱导饮食会导致肝细胞的DNA损伤，导致它们进入衰老状态，在这种状态下，细胞仍然活着，代谢活跃，但不能再分裂。衰老是对各种细胞应激源的正常反应。在一个完美的世界里，衰老给了身体时间来修复损伤或消除受损细胞，以免它们被允许更广泛地增殖并变成癌症。

然而，正如研究人员发现的那样，肝细胞（也称为肝细胞）并不是这样。在肝细胞中，一些受损细胞在这一过程中存活下来。

根据Karin的说法，这些细胞“就像定时炸弹，随时可能再次开始增殖，最终变成癌细胞。”

“肿瘤DNA的全面基因组分析表明，它们起源于被MASH破坏的肝细胞，强调饮食诱导的DNA损伤与癌症发展之间的直接联系，”研究合著者、加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学和生物工程副教授、加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心成员Ludmil Alexandrov博士补充道。

研究结果表明，开发新的药物来预防或逆转DNA损伤可能是预防肝癌的一种很有前途的治疗方法，特别是对于患有MASH的人。

Karin说：“在未来的治疗中有一些可能性，但探索这些想法需要更多的时间和研究。一种假设是，高脂肪饮食可能导致细胞用于构建和修复DNA的原材料失衡，我们可以使用药物或营养化学物质来纠正这些失衡。另一个想法是开发新的抗氧化剂，比我们现在拥有的抗氧化剂更有效和更具体，使用这些抗氧化剂可以帮助阻止或逆转首先导致DNA损伤的细胞压力。”

除了开辟肝癌治疗的新途径外，这项研究还为衰老和癌症之间的关系提供了新的见解。

Karin说：“我们知道，衰老增加了几乎所有癌症的风险，衰老与细胞衰老有关，但这带来了一个悖论，因为衰老应该是预防癌症的。这项研究有助于揭示细胞在经历衰老后重新进入细胞周期的潜在分子生物学，我们相信类似的机制可能在广泛的癌症中起作用。”

这些发现还有助于直接量化不良饮食对细胞代谢的有害影响，据Karin说，这可以用来帮助指导与脂肪肝有关的公共卫生信息。

Karin说：“从长远来看，不良的快餐饮食和吸烟一样危险。人们需要明白，糟糕的饮食习惯不仅仅会改变一个人的外表。它们可以从根本上改变我们细胞的功能，直到它们的DNA。”