Science：罕见遗传分析！科学家发现从出生起就出现在身体每个细胞中的三种重要的种系遗传变异

根据一项新的研究，遗传自父母的基因组的大规模变化是儿童实体瘤的重要危险因素，如尤文氏肉瘤、神经母细胞瘤和骨原性肉瘤。这些发现强调了种系结构变异（SVs）在早期基因组不稳定中的作用，为儿童癌症的遗传基础提供了新的见解，并为改进诊断和治疗策略打开了大门。

　　

丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的最新研究发现，罕见的种系遗传异常可能会增加罹患等儿童癌症的风险。这些肿瘤和其他小儿实体瘤约占所有新发小儿癌症病例的三分之一，是美国儿童因病死亡的主要原因。这些发现有助于改善这些儿科癌症的治疗或筛查。

共同第一作者、丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的儿科肿瘤学家Riaz Gillani博士说："我们越是了解导致这些疾病的最早事件，就越能思考如何改善对这些病人的治疗。”

这项研究发表在《科学》杂志上。

目前，这三种儿童癌症的一线治疗主要依靠化疗、放疗和手术。并非所有患者都能痊愈，而痊愈的患者往往会面临终生的健康挑战。在一些成人癌症中，通过对遗传性癌症风险基因的了解，可以进行更复杂的筛查和诊断，并开发出更有效的靶向疗法。儿科癌症也可能出现同样的情况。然而，迄今为止，与成人癌症有关的风险因素（主要是被称为单核苷酸变异的基因拼写错误）只能解释少数儿科癌症病例的风险。

在这项研究中，Gillani和共同第一作者Ryan Collins博士（Eliezer Van Allen实验室）开始广泛研究这些儿科癌症患者的基因组，寻找可能增加癌症风险的变异。

他们分析了1766名癌症患儿、943名未患癌症的亲属以及6665名无亲属关系且未患癌症的成年人的全基因组测序。他们利用谷歌云平台对PB级数据进行了数百万小时的计算。

Collins博士说："1000台笔记本电脑都装不下这个数据集。“

种系遗传变异

研究人员发现了三种重要的种系遗传变异，即从出生起就出现在身体每个细胞中的遗传变异，它们会增加患这些儿科癌症的风险。研究小组发现的变异都是基因的结构变异，与拼写错误不同。结构变异是指基因组中被删除、倒置或大规模重新排列的片段。

第一项发现是，染色体大面积异常会使 XY 染色体患者（通常被认定为男性的儿童）罹患这三种癌症的风险增加四倍。每个细胞都含有 23 对染色体，其中包含细胞运行的遗传指令。每条染色体约有 1 亿个核苷酸，这些 “字母 ”构成了 DNA 指令。大的染色体异常就是缺少了其中约一百万个核苷酸。

Collins说："这对DNA来说是一个非常大的变化。”

在观察到的异常中，约有 80% 是遗传自儿童的父母，但他们的父母并没有罹患癌症。这表明，每个小儿癌症病例都可能涉及多种因素，其中可能包括一种或多种染色体异常、其他基因变异和/或环境暴露。

Gillani说："这些变异提供了一幅可能与儿科癌症发病有关的因素的大图。我们正在聚焦这些新的因素，它们可能会使儿童面临患上特定儿科癌症的风险"。

虽然现在还不可能在临床环境中对基因组进行该研究小组所做的分析，但在不久的将来，有可能将其中一些大型染色体变异的检测纳入种系遗传测试，以确定更多的癌症高危儿童和需要监测的儿童。

遗传结构变异

研究小组还发现了蛋白质编码基因的遗传结构变异。这些结构变异影响了三类基因：对正常发育至关重要的基因；参与修复受损 DNA 的基因；以及已知与癌症有关的基因。此外，他们还发现，这些结构变异不仅存在，而且还对所研究癌症的原发组织中的基因产生不同程度的影响。

Gillani说："还需要更多的研究来了解生物机制。但研究结果表明，我们可能要考虑新的治疗思路，比如如何使用针对DNA修复途径的药物来治疗这些疾病。“

研究小组还研究了其他98%的基因组，这些基因组不编码蛋白质。在那里，他们发现了更多的遗传结构变异，这些变异可能会影响已知在与这些癌症有关的细胞中活跃的基因的表达。要确定它们在癌症风险中的作用，还需要进行更多的研究。

"这些研究结果非常令人兴奋，它将丹娜法伯的儿科肿瘤学、遗传学和计算生物学专家聚集在一起，深入探讨了遗传风险基因在儿科癌症中发挥的作用比以前认识到的更大的可能性。如果没有这种跨学科合作以及病人和家属的帮助，这项工作是不可能完成的，它将为这些毁灭性癌症的早期检测和干预提供新的灵感。”

这项工作得到了以下方面的资助： 亚历克斯柠檬水摊基金会、美国临床肿瘤学会、美国征服癌症肉瘤基金会、波士顿儿童医院、拉力基金会、国防部、美国国立卫生研究院和丹娜-法伯癌症研究所。