不仅要关注细胞 还要关注细胞外基质：下丘脑神经元ECM重塑促胰岛素抵抗 消除神经纤维化可减肥控糖

原来不仅要关注各种细胞，还要关注细胞外基质！新研究发现ARC细胞外基质重塑是驱动代谢性疾病的基本机制。用酶或小分子破坏肥胖小鼠的神经元周围的基质都能改善胰岛素进入大脑的途径，逆转神经元胰岛素抵抗，增强代谢健康。

　　

摘要

胰岛素抵抗是一些代谢性疾病如肥胖和2型糖尿病的特征。下丘脑弓状核(ARC)内的细胞对调节代谢至关重要，在代谢性疾病的进展过程中产生胰岛素抵抗。来自澳大利亚的研究团队深入研究了一种包围着ARC神经元的、特殊的硫酸软骨素蛋白多糖细胞外基质——称为神经元周围网（perineuronal net）——在代谢性疾病中的作用：这种ARC神经元周围网络被增强和重塑，驱动胰岛素抵抗和代谢功能障碍。无论是用酶还是用小分子破坏肥胖小鼠的神经元周围网络，都能改善胰岛素进入大脑的途径，逆转神经元胰岛素抵抗，增强代谢健康。研究结果确定ARC细胞外基质重塑是驱动代谢性疾病的基本机制。文章发表在最新一期《Nature》

背景

胰岛素抵抗与外周组织的细胞外基质(ECM)重塑密切相关，其中过度的ECM沉积(称为纤维化的现象)会损害胰岛素的作用和信号传导。传统上纤维化被认为只发生在外周组织。然而，在急性脑损伤和几种神经系统疾病中，已经观察到大脑内的细胞外基质（ECM）的重塑。

下丘脑弓状核(ARC)中包含两类代谢相关的神经元群:AgRP神经元和POMC神经元。在神经元成熟过程中，AgRP神经元周围会形成神经周围网络(PNN)，这是一种独特的ECM亚型。这种PNN的形成直接影响AgRP的功能，因为它的缺失导致纤维密度增加和细胞数量的变化。PNN和ARC细胞之间的先天关系可能强调了“神经内分泌轴控制代谢的内在基本机制"。

有研究表明，下丘脑中央隆起(median eminence,与ARC相邻的区域)的细胞外基质（ECM）可以根据营养状况短暂地重塑。鉴于纤维化与外周细胞功能障碍之间的关联，ARC中的ECM重塑可能代表了代谢性疾病发病机制中完全未被探索的机制。

研究亮点

1. 在小鼠ARC中观察到明显的PNN染色，在邻近的下丘脑腹内侧(VMH)中观察到明显较少的PNN染色。小鼠喂食高脂高糖(HFHS)饮食4周开始在ARC中观察到明显的PNN丰度增加，喂食12周的饮食性肥胖(DIO)小鼠PNN染色面积和强度进一步显著增加。这种增强与代谢性疾病的关键病理生理标志的发展有关。肥胖驱动的ECM重构特异性地发生在ARC内，ARC PNN内的硫酸软骨素糖胺聚糖(CS-GAG)丰度显著增加，是几种独立的代谢性疾病小鼠模型的一致病理特征。由于外周组织内ECM的病理增强和重塑被称为纤维化，这种过度的ARC PNN沉积和重塑现象称为神经纤维化。肥胖促进了大多数主要ECM成分的增强。

2. 正常时的PNN的生物周转率缓慢，在暴露于致肥性饮食后，ARC PNN的重建和增强相对较快。肥胖小鼠的PNN降解率明显低于瘦小鼠。肥胖小鼠中几种关键ECM蛋白酶的表达显著降低，其抑制剂的表达增加，表明神经纤维化是由PNN降解减弱而驱动的，并解释了在代谢性疾病的发展过程中ARC PNN的变形。

3. 使用chABC（ chondroitinase ABC 软骨素酶ABC）选择性地分解DIO小鼠ARC内的PNN和消除神经纤维化，促进了进行性体重减轻、减少肥胖和减少热量摄入。消除ARC神经纤维化也改善了葡萄糖稳态，降低了循环胰岛素和HOMA-IR。这些改善发生在体重发生显著变化之前，表明神经纤维化的消除对葡萄糖代谢有直接影响。在接受chABC治疗的遗传性严重肥胖和2型糖尿病小鼠中，神经纤维化消除的代谢益处进一步证实了ARC神经纤维化在代谢性疾病发展中的因果作用。这些结果表明，ARC神经纤维化可导致代谢性疾病的进展和维持，影响贪食、全身胰岛素抵抗、肥胖和产热。

4. 与瘦小鼠相比，12周DIO小鼠中胰岛素诱导的AKT Ser473磷酸化(p-AKT)显著减弱，但注射chABC后8天内p-AKT和胰岛素受体磷酸化得以恢复，表明ARC PNN的解除迅速改善了ARC神经元内的胰岛素抵抗，说明肥胖驱动的神经纤维化通过阻碍胰岛素进入ARC内的神经元从而在机制上促进胰岛素抵抗。DIO小鼠ARC中PNN的解除恢复了胰岛素进入ARC并恢复了胰岛素信号传导。ARC神经纤维化损害AgRP胰岛素信号。

5. 炎症与外周和中枢的ECM重塑密切相关，炎症部位的ECM成分沉积增加。下丘脑炎症导致神经纤维化。使用抗炎和炎症方法，这些结果证实了下丘脑炎症驱动ARC PNN的重塑，是全身代谢功能障碍的因果驱动因素，突出了下丘脑炎症发病机制的一个新方面。

6. 抑制神经纤维化可促进体重减轻并改善血糖控制：开发小分子抑制剂来逆转纤维化ECM是一个主要的治疗挑战。为了探索靶向神经纤维化的药理学潜力，使用了氟胺(乙酰化-4- f - n -乙酰氨基葡萄糖)，这是CS-GAG链组装和延长所必需的酶抑制剂。将氟胺经脑室内(绕过外周组织)传递给DIO小鼠10天，导致ARC内神经纤维化显著减弱。与ARC中酶促PNN分解一致，中央氟胺治疗促进体重减轻，减少肥胖，增加能量消耗(独立于动态活动)，通过增强饱腹感抑制食物摄入，改善血糖控制)。在机制上，氟胺通过恢复ARC胰岛素敏感性和增强全身胰岛素敏感性。氟胺还能促进晚期2型糖尿病代谢性疾病的缓解，强调靶向神经纤维化可能是治疗2型糖尿病不同阶段进展的有效方法。

7. 为了探索人类治疗潜力，作者将神经纤维化抑制剂经鼻给药给小鼠靶向脑递送。经鼻氟胺给药DIO小鼠14天，可减轻ARC神经纤维化，并实现与脑室内给药相似的代谢改善。这些发现介绍了一种一流的小分子神经纤维化抑制剂，并建立了靶向神经纤维化治疗代谢性疾病的治疗能力和效用。