结合谷氨酰胺酶和HuR阻断抑制乳腺癌生长的新方法

　　

一项由巴西研究人员领导并发表在《Nature Communications》杂志上的研究表明，同时靶向谷氨酰胺酶和HuR蛋白可能有效治疗乳腺癌，这两种酶对肿瘤进展都是必不可少的。

肿瘤细胞的代谢需求与产生能量的高水平谷氨酰胺消耗有关。第一步是由谷氨酰胺酶催化谷氨酰胺转化为谷氨酸，谷氨酰胺酶有三种异构体(GAC, KGA和LGA)，与肿瘤进展有不同的关系，是一个很好的治疗靶点，研究人员说。

“谷氨酰胺酶很重要，因为它将谷氨酰胺转化为化合物，为能量和细胞输入生产周期提供燃料。这使得它对癌细胞至关重要，癌细胞有一个非常活跃的新陈代谢来维持快速生长，”Douglas Adamoski说，他是这篇文章的第一作者，在研究时获得了FAPESP的博士奖学金。

因此，谷氨酰胺酶抑制是癌症治疗的共同目标，但研究人员通过关注HuR如何调节谷氨酰胺酶的RNA代谢作为提高其疗效的策略来进行创新。

“这项研究的另一个重要方面是对HuR在细胞代谢整体控制中的作用进行了开创性的调查。本文阐述了它是如何通过影响关键代谢基因调控肿瘤细胞代谢的。例如，这包括糖酵解、Krebs循环和脂肪酸合成等途径，”巴西能源与材料研究中心(CNPEM)的研究员Sandra Martha Gomes Dias说，她得到了FAPESP的支持，参与了几项关于谷氨酰胺酶在肿瘤活性中的作用的研究。

高水平的HuR与与癌细胞增殖和存活相关的基因表达增加相关，提示患者预后不良。因此，调节这种蛋白也可能是一个有希望的治疗靶点。Dias说:“已经确定了HuR小分子的抑制剂，并且已经开发出具有抗癌活性的靶向递送肿瘤细胞的新配方。”

亚型

研究结果表明，在癌症患者中经常过度表达的HuR在确保产生正确的谷氨酰胺酶异构体方面起着至关重要的作用。“当HuR水平较低时，GAC的产生会增加，从而更快地将谷氨酰胺转化为谷氨酸，”Adamoski说。

为了降低HuR的表达，研究人员减少了KGA的异构体，增加了GAC，使癌细胞的代谢比平时更加依赖谷氨酰胺。“通过降低HuR，同时化学抑制谷氨酰胺酶，我们能够显著降低乳腺癌细胞的生长和侵袭，”他说。

研究结果表明，联合谷氨酰胺酶和HuR抑制可能是治疗乳腺癌的有效策略。他们指出了与FAPESP先前支持的一项研究相似的结论，Dias和Adamoski也参与了这项研究，并在《Nature Structural & Molecular Biology》上发表了一篇文章。

这项先前的研究阐明了谷氨酰胺酶活性通过在线粒体中形成细丝而增强的机制。这一发现很重要，因为肿瘤代谢失调在癌症和转移中起着关键作用，并与乳腺癌患者预后不良有关。