靶向巨噬细胞改善类风湿关节炎预后的潜力

　　

目前尚无治疗类风湿性关节炎(RA)的方法，爱尔兰有4万人患有这种疾病。据估计，每名患者每年要花费2万欧元，卫生系统的总成本约为5.44亿欧元。只有1 / 4的患者获得缓解，相当大比例的患者对当前可用的治疗有次优反应或根本没有反应。由于无法预测谁会发展成严重的糜烂性疾病，以及谁会对治疗有反应，所以普遍采用试错方法，在患者接受正确治疗之前导致潜在的不可逆转的关节损伤。

现在，都柏林圣三一学院和圣文森特大学医院的研究人员今天上午(2024年9月26日星期四)发表的一项研究提出了对RA炎症部位的更好理解，这将有助于开发新的治疗策略或预测性生物标志物，从而支持“个性化医疗”方法的潜力。这项研究发表在《Science Advances》杂志上。

这项工作由来自三一学院分子风湿病学小组的Ursula Fearon教授和Megan Hanlon博士以及圣文森特大学医院的Douglas Veale教授领导。

研究小组对一种特定的细胞群进行了深入的研究:存在于类风湿性关节炎患者滑膜中的“巨噬细胞”，类风湿性关节炎的“高危个体”和健康对照。研究人员首次证明，在炎症性RA滑膜中存在显性巨噬细胞亚型(CD40表达CD206+CD163+)，重要的是与疾病活动性和治疗反应相关。

研究小组发现，这些细胞存在于关节中，在健康时起保护作用，但在疾病中——由于我们不确定的原因——它们会变得促炎，释放一种叫做细胞因子的蛋白质，这种蛋白质会诱发炎症，同时也有能力激活侵入性成纤维细胞，这种细胞会导致软骨和骨骼的破坏。

研究人员发现，这些巨噬细胞的促炎状态是通过关节内特定的信号传导和代谢途径维持的，靶向这些途径可能会诱导炎症的消退。重要的是，研究小组发现巨噬细胞状态的这些变化发生在疾病发病前。

综上所述，这些发现确定了形成RA关节炎症环境的早期致病性巨噬细胞/基因标记的存在，并为早期诊断和治疗干预提供了独特的机会。

重要发现

• 在关节中发现了一种新的巨噬细胞亚型，并表明这些巨噬细胞是活动性RA患者的显性巨噬细胞。

• 发现这种巨噬细胞亚型是高度促炎的，并释放一种叫做细胞因子的蛋白质，这种蛋白质会导致关节进一步发炎。

• 发现这些细胞也有能力激活关节中其他类型的细胞(成纤维细胞)，这些细胞特异性地侵入并破坏相邻的软骨和骨骼。

• 确定在基线时关节中这种细胞类型的频率预测患者对治疗的反应和随后的疾病发作。

另外:

• 与此同时，保护性屏障巨噬细胞(CX3CR1+)在已建立的RA中被耗尽，表明关节巨噬细胞的优势从保护性巨噬细胞转变为促炎巨噬细胞。

• 重要的是，显性巨噬细胞亚型(CD40表达CD206+CD163+)的鉴定表明，靶向CD40信号传导可能为目前对治疗无反应的患者提供了一种新的策略。

• 最后，真正重要的是，研究小组发现，这些细胞在有患类风湿性关节炎风险的个体中存在并被激活，因此在临床症状和体征出现之前。识别将保护性巨噬细胞群体转化为功能失调的促炎巨噬细胞的早期细胞/基因模式和线索，可能为早期靶向和恢复RA患者的关节稳态提供机会。

都柏林圣三一学院医学院分子风湿病学教授Ursula Fearon说:“这是一个重要的突破，在我们理解在RA疾病的初始阶段出了什么问题，这也对患者的进展和复发有影响。我们已经确定了与疾病早期驱动促炎反应相关的显性巨噬细胞亚型/基因特征，因此巨噬细胞重编程以解决炎症有可能成为治疗目标。”

Megan Hanlon博士，医学院分子风湿病学博士后(在研究的时候，现在在哈佛大学工作)，说:“这些巨噬细胞存在于有RA发病风险的个体中，强调了疾病发病的早期细胞生物标志物的可能性，从而导致早期治疗干预。”