创新基因组方法识别罕见的长QT综合征携带者

基因组共享片段的创新分析，表示遥远的“亲缘关系”;发现了未确诊的长QT综合征病例，这是一种罕见的疾病，可导致心律异常、昏厥和心源性猝死。

　　

基因组共享片段（表示遥远的“亲缘关系”）的创新分析发现了未确诊的长QT综合征病例，这是一种罕见的疾病，可导致心律异常、昏厥和心源性猝死。

研究结果发表在《Nature Communications》杂志上，说明了范德比尔特大学医学中心的研究人员开发的新方法的可行性，该方法可以检测未确诊的罕见致病基因变异携带者。遗传医学部医学教授，这项新研究的高级通讯作者Jennifer (Piper) Below博士说：“罕见遗传疾病通常在转诊人群中进行研究-;被转介到专科诊所接受评估的人;但这种方法往往高估了真正的人口影响，这将在大型非转诊人群中得到更好的评估，比如生物银行。”

由于大多数生物库招募的参与者来自同一地区，因此参与者之间通常存在显著的未记录的相关性，导致由于共同祖先而共享的基因组片段，也就是“血统相同”的片段。

她说:“相同的血统片段给了我们一个机会，把相关的人聚在一起，找到一个共同祖先身上存在的罕见变异。”

为了做到这一点，研究人员开发了一种名为DRIVE(识别和变异评估的远亲关系)的遗传推断方法。该研究由共同第一作者Megan Lancaster医学博士(心血管医学部临床研究员)和Hung-Hsin Chen博士(遗传医学部博士后)领导。Dan Roden医学博士，Sam L. Clark医学博士，个性化医疗高级副总裁，是资深作者之一。

为了测试DRIVE，研究人员专注于导致5型长QT综合征(LQT5)的KCNE1基因的一种罕见变异。KCNE1基因编码一种改变钾电流的蛋白质。

一个由26个中心组成的国际联盟已经确定了89名可能患有LQT5的先证者(受影响的个体是遗传研究的第一批受试者)，140名额外的携带者亲属，以及19例归因于KCNE1变异的另一种综合征。

在35个最常见的KCNE1变异(p.Asp76Asn)先证中，9个(26%)由VUMC遗传性心律失常诊所评估。所有的先证者都没有血缘关系。先证者的三个亲属也被发现携带这种变异。

“VUMC相对于其他中心的罕见变异的富集表明，这些本地先证者可能有远亲关系，我们可以利用这种关系来识别BioVU中的其他携带者，”Below说。BioVU是VUMC的DNA生物库，与去身份化的电子健康记录相关联。

研究小组首先估计了12个临床鉴定的p.Asp76Asn携带者的全基因组相关性，并构建了谱系谱系。他们发现这些家谱之间有八到九度的亲缘关系(作为参考，四堂兄弟);表兄妹的曾孙-;是九级亲缘关系)，支持了p.Asp76Asn变异的当地共同祖先的假设。

然后，研究人员确定了跨越KCNE1基因的共享基因组区域，并将DRIVE应用于69,819名BioVU受试者。他们确定了22名具有共享区域的BioVU受试者，通过DNA测序确认了p.a asp76asn变体，并评估了LQT5特征的心电图和医疗记录。

转诊和非转诊变异携带者与对照组相比，QT间期延长。

“在这项研究中，我们使用DRIVE快速确定了22个先前描述的致病基因变异的携带者，”Below说。DRIVE还可用于识别未知的因果基因变异，方法是将具有相同血统片段的个体聚类，并评估聚类内疾病的富集程度。我们对DRIVE在识别未确诊的遗传疾病方面的潜力感到兴奋。”