Cell子刊：2种中心体相关蛋白质不为人知的新功能

　　

中心体是细胞中具有许多基本功能的小结构，包括细胞信号传导和组织细胞骨架的作用。中心体功能障碍会导致癌症和先天性发育障碍等疾病——了解调控中心体功能的因素是关键。

在一项新的研究中，耶鲁大学的研究人员发现了两种在这种调节中发挥作用的蛋白质，从而揭示了中心体相关疾病，并揭示了潜在的治疗目标。

研究结果发表在《Current Biology》杂志上。

第一个引起研究人员注意的蛋白质是PPP2R3C，它最初是在全基因组筛选中发现的，他们突变了基因组中的每个基因，以发现那些影响与中心体密切相关的结构功能的基因。随后，研究人员发现PPP2R3C基因的突变与发育综合症有关。

“我们对这种与疾病的联系很感兴趣，然后通过挖掘现有数据，我们开始研究PPP2R3C在细胞中的功能，”该研究的高级作者、耶鲁大学文理学院分子、细胞和发育生物学助理教授David Breslow说。“这让我们对这种蛋白质感到兴奋。”

Breslow和他的同事观察到PPP2R3C聚集在典型的健康细胞的中心体上，这支持了它在中心体功能中发挥作用的观点。但随着研究的深入，他们发现敲除它的基因会产生广泛的影响:这样做会杀死一些细胞，而其他细胞则基本完好。

“我们试图弄清楚为什么会有这么多的变化，”Breslow说。“所以我们想看看是否有其他基因可以解释为什么敲除PPP2R3C可能是严重的或无关紧要的，结果证明，一种名为MAP3K1的基因的表达很好地预测了这种变异性。”

通过进一步分析，研究人员发现这两种蛋白PPP2R3C和MAP3K1在中心体中具有相反的作用。Breslow将PPP2R3C比作刹车，将MAP3K1比作油门踏板。仅仅移除刹车就会导致细胞死亡或出现主要的生长缺陷。但是，如果他们去除这两种蛋白质——刹车和油门踏板——细胞仍能正常工作。

MAP3K1基因的突变也与PPP2R3C突变驱动的人类发育综合征有相似的症状，这支持了这些相互关联但相反的作用的观点。

“导致PPP2R3C功能丧失的突变和导致MAP3K1功能增强的突变会引起类似的症状，”Breslow说。“这是有道理的，因为蛋白质会相互抵消。这两种功能变化都会导致同样的失衡。”

该研究还揭示了PPP2RC3和MAP3K1突变如何导致发育综合征。

当研究人员将一种与综合征相关的PPP2R3C突变引入细胞时，他们发现PPP2R3C蛋白没有像应有的那样聚集在中心体上，这表明该突变损害了中心体的功能。这项新研究首次将中心体功能障碍与性腺发育障碍联系起来，性腺发育障碍是PPP2R3C-和MAP3K1 相关综合征的主要症状之一。

Breslow说:“这些发现可能会扩大与中心体功能障碍有关的疾病范围。”

虽然中心体功能障碍以前与癌症有关，但这一发现也可能为癌症治疗指明新的目标。神经母细胞瘤和B细胞白血病通常对PPP2R3C表现出强烈的依赖性。

“因此，通过药物抑制PPP2R3C的活性或激活其对抗力MAP3K1 可能是一种潜在的治疗策略，”Breslow说。