脊髓中的单个神经元群对于瘫痪后恢复行走至关重要

　　

Claudia Kathe 

对我们大多数人来说，走路似乎毫不费力。我们走路、跑步、爬楼梯，却没有有意识地思考每一步。然而，这些简单的动作需要高度复杂的肌肉激活相互作用，包括左右腿交替、协调的肌肉共同收缩和对抗性肌肉收缩的抑制。更令人着迷的是，行走可以在大脑和脊髓之间没有任何交流的情况下产生。Sten Grillner等人在20世纪70年代早期通过对完全脊髓横断的猫进行经典实验证明了这一特性。对于脊髓损伤的个体，大脑和脊髓之间的交流被破坏，这种自然的、几乎自动的行走能力往往会丧失，从而导致严重的行动障碍，在许多情况下，永久性瘫痪。然而，考虑到行走可以独立于大脑输入而发生，这对脊髓损伤的个体意味着什么?

脊髓损伤研究的一个主要优先事项是恢复大脑和脊髓之间的通信。然而，对我们如何靶向位于脊髓本身的神经元的深入了解可以提供改善运动功能的另一种策略。尽管最近在定义脊髓神经元群方面取得了进展，并于2022年获得了大脑奖( Brain Prize)，但我们对它们在运动产生和调节中的作用以及这些作用在脊髓损伤后如何改变的理解仍然有限。脊髓神经元在感觉运动信号的整合和运动功能的执行中起着至关重要的作用。然而，当时，成人脊髓中的神经元群还没有很好地定义，研究它们功能的工具也很有限。

这种信息的缺乏促使作者开发分子工具来定义脊髓中不同的神经元群，并设计可植入技术来利用光遗传学来调节它们的功能。因此，作者优化了脊髓的单核测序方案，并帮助开发了生物信息学工具，以识别和优先考虑神经元群。为了探究这些神经元群的功能，作者设计了一个整合了用于光刺激的微发光二极管的一致性光电阵列，这使得在清醒的、自由行为的动物中，能够精确地控制脊髓中的神经元活动。

有了这些新工具，作者开始了解一种有希望的治疗脊髓损伤的方法是如何起作用的。硬膜外电刺激在实验室已经发展了15年。当这种刺激与康复治疗相结合应用于腰椎脊髓时，可以恢复行走能力，目前已在9例瘫痪患者中得到证实。然而，脊髓刺激是如何起作用的，哪些神经元群和回路参与其中，以及它如何长期影响神经元，这些都是未知的。

他们建立了一个小鼠模型，复制了人类硬膜外电刺激的康复治疗特征，以探索直接利用脊髓网络恢复行走的概念。 他们使用新开发的分子技术生成了成人脊髓的地图，详细描述了脊髓损伤前后以及治疗后每个神经元群的身份和位置。 当进行深入的生物信息学分析时，他们发现单个神经元群对治疗干预的反应是优先的。这群神经元以 VSX2基因为标记，解剖追踪显示它们有明显的投射模式。值得注意的是，这些神经元对抑制性脊髓神经元的投射模式在脊髓损伤后被破坏，并在硬膜外电刺激使神经康复后恢复。事实上，电生理评估证实了这些VSX2-阳性神经元可能是通过抑制性神经元的连接调节脊髓的活动。为了进一步探索它们在行走等复杂任务中的功能，他们使用了光遗传学策略和作者开发的光电植入物，证明调节VSX2神经元足以恢复瘫痪后的行走。最后，作者发现这些神经元也是介导中度脊髓损伤后功能自发恢复所必需的。中度脊髓损伤后，小鼠恢复了接近完全的运动功能，但当VSX2-阳性神经元受到抑制，观察不到这种恢复。有趣的是，与预期相反，当作者沉默健康小鼠的脊髓中VSX2时，并没有观察到任何行走功能缺陷，这表明在生理条件下，这些神经元群并没有发挥关键作用。综上所述，研究结果表明，硬膜外电刺激的康复导致瘫痪后脊髓回路的相当大的重组，以及不同的神经元群，如VSX2-阳性的神经元，出现来协调神经元活动，产生复杂的运动，如行走。

这对脊髓损伤患者意味着什么? 发现脊髓损伤后VSX2神经元的重要性是朝着正确方向迈出的令人兴奋的一步。这个发现为硬膜外电刺激如何促进步进提供了理解。然而，对于这些人来说，长距离行走仍然是一个挑战，因为他们通常需要辅助设备来提供稳定性和体重支持。无论如何我们还是帮助病人重新获得独立，有能力站起来走几步，这极大地提高了他们的生活质量。

这项工作为进一步揭示其他神经元群体在健康和疾病状态中的作用提供了坚实的平台。很明显，脊髓中的不同神经元群在病理条件下可以动态响应，了解它们的连接和功能如何变化是很重要的。未来的治疗干预将受益于更精细和选择性，并通过使用光遗传学，特定的神经元群体可以靶向。