炎症的中心机制已被破解

　　

由一种特殊的蛋白质形成的毛孔，膜穿孔蛋白Gasdermin D（GSDMD），在炎症反应中起着关键作用。在其激活过程中，抑制部分被分离。剩余的30多个蛋白质片段结合在细胞膜上形成大孔隙，允许炎症信使的释放。由于目前在活细胞中研究这些过程的方法还不充分，寡聚化、孔形成和膜结合的顺序仍然不清楚。由波恩大学医院(UKB)和波恩大学领导的一个国际研究小组在抗体片段的帮助下成功地回答了这个问题，他们已经确定了抗体片段，即所谓的纳米体。他们希望这将导致潜在的治疗应用。他们的研究结果已经发表在《自然通讯》杂志上。

炎性小体是先天免疫系统的大型多蛋白复合物，激活并控制我们体内的炎症反应。由它们触发的信号级联反应的一个重要步骤是蛋白gasdermin D (GSDMD)的裂解。GSDMD的活性部分，即所谓的n端结构域(NTD)，可以在细胞膜上形成孔，这一方面使促炎细胞因子的释放成为可能，另一方面引发焦亡——一种进一步加剧炎症的细胞死亡形式。来自UKB先天免疫研究所的Florian I. Schmidt教授是卓越免疫感觉集群和跨学科研究领域(TRA)的成员，他说:“但是GSDMD如何准确地和在哪里组装成孔，以及这一步骤是否可以被抑制，以前是不清楚的。”波恩大学的"生命与健康"

为了澄清这些悬而未决的问题，施密特教授的研究小组使用了从羊驼身上发现的特定抗体中提取的蛋白质抑制剂。这些所谓的纳米抗体比普通抗体小十倍左右。通过与蛋白质结合，它们可以破坏蛋白质的功能或标记某些分子，从而使它们可见。波恩大学的研究人员鉴定出了六种抗GSDMD的纳米体。在他们的研究中，他们将两种代表性的遗传信息引入到人类巨噬细胞中，巨噬细胞属于白细胞。

细胞膜无孔形成，无寡聚现象

“我们已经发现，纳米体可以抑制孔的形成，从而防止细胞死亡和细胞因子的释放，”第一作者Lisa Schiffelers说，她是波恩大学施密特教授在英国大学的工作组的博士生。波恩的研究人员还确定了其工作原理:纳米体阻止GSDMD NTD的寡聚化——这意味着单个亚基不能结合形成一个更大的结构。另一方面，它们不能阻止GSDMD NTD插入细胞膜。“这让我们得出结论，GSDMD NTD首先插入细胞膜，然后才寡聚，”Schiffelers说。波恩的研究人员也能够毫无疑问地确定目标膜。“GSDMD NTD插入质膜，即细胞的最外层膜，正如我们已经怀疑的那样，但最初不会像其他地方假设的那样插入线粒体，”施密特教授说。波恩的研究人员非常惊讶地发现，当纳米体作为纯化蛋白质加入体外时，它们还能抑制巨噬细胞的细胞死亡。“这是因为第一轮形成的孔允许纳米体进入细胞。在那里，进一步的孔隙形成被阻止，而细胞自身的过程会去除现有的孔隙，”Schiffelers说。

波恩的研究人员已经为GSDMD纳米体提交了一项未决的专利申请，他们假设这些结果显示了一种概念性的方法，即作用于GSDMD的纳米体也可以用于治疗基于孔隙形成和焦亡的疾病。这些疾病包括败血症和许多其他自身炎症性疾病。“然而，由于我们的纳米体只能识别人类的GSDMD，而不能识别小鼠的GSDMD，因此还没有在动物实验中进行测试。只有这样，我们才能真正测试这些抗体是否具有治疗效果，”施密特教授说。“与此同时，我们还发现了对抗小鼠GSDMD的纳米体，这将使我们能够精确地进行这些测试。这是正在进行的研究课题。”

参与机构和资助:除了英国大学和波恩大学，沃尔特和伊丽莎霍尔医学研究所(澳大利亚)和剑桥怀特黑德生物医学研究所(美国)也参与了这项研究。该研究由德国研究基金会(DFG)通过波恩大学卓越免疫感觉集群2、英国大学Florian Schmidt教授的Emmy Noether研究小组和1403合作研究中心(SFB)资助。

Florian I. Schmidt教授是奥德赛治疗公司的联合创始人，该公司没有参与这项研究。