《自然免疫学》：T细胞的代谢重编程可能增强检查点抑制剂治疗

　　

根据威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一项临床前研究，刺激T细胞中的关键代谢途径可以使它们在与免疫检查点抑制剂治疗相结合时更有效地对抗肿瘤。这一发现提出了一种增强抗癌免疫疗法效力的潜在策略。

在9月26日发表在《自然免疫学》上的这项研究中，研究人员发现，激活一种被称为戊糖磷酸途径的代谢途径，使抗肿瘤CD8 T细胞更有可能保持在一种不成熟的、茎样的“前体”状态。他们表明，将T细胞的这种代谢重编程与标准的抗癌免疫检查点抑制剂治疗相结合，可以大大改善动物模型和从人类肿瘤样本中生长的肿瘤“类器官”的肿瘤控制。

“我们的希望是，我们可以使用这种新的代谢重编程策略来显著提高患者对免疫检查点抑制剂治疗的反应率，”该研究的资深作者、威尔康奈尔医学院福特-伊索姆心胸外科研究教授Vivek Mittal博士说。

T细胞和其他免疫细胞在活跃时，最终开始表达免疫抑制检查点蛋白，如PD-1，这种蛋白被认为是为了防止免疫反应失控而进化出来的。在过去的十年里，通过阻断这些检查点蛋白的活性来增强抗癌免疫反应的免疫疗法在晚期癌症患者中取得了一些惊人的成功。然而，尽管他们的承诺，检查点抑制剂疗法往往只对少数患者有效。这促使癌症生物学家寻找提高它们表现的方法。

在这项新研究中，研究人员开始检测肿瘤内抗癌T细胞的基因活性，包括使用pd -1阻断药物的肿瘤。他们发现了高t细胞代谢基因活性和低t细胞抗肿瘤效能之间令人费解的联系。

研究人员随后系统地阻断了单个代谢基因的活性，并发现阻断一种名为PKM2的代谢酶的基因具有显著而独特的效果:它增加了一种不太成熟的前体T细胞的数量，这种细胞可以作为一种更成熟的肿瘤斗士——细胞毒性CD8+ T细胞的长期来源。在先前的研究中，这种酶也被确定为更有可能在抗pd1治疗的背景下产生有效的抗肿瘤反应。

研究人员表明，这些前体T细胞的增强确实在抗pd -1治疗的肺癌和黑色素瘤的动物模型中带来了更好的结果，以及在人类衍生的肺癌类器官模型中。

米塔尔博士说:“拥有更多的这些前体，可以更持续地供应活跃的细胞毒性CD8+ T细胞来攻击肿瘤。”米塔尔博士也是桑德拉和爱德华迈耶癌症中心和威尔康奈尔医学院英格兰精密医学研究所的成员。

研究人员发现，阻断PKM2主要通过促进戊糖磷酸途径的代谢途径对T细胞产生这种影响，戊糖磷酸途径的多种功能包括生成DNA和其他生物分子的构建块。

“我们发现，只要激活磷酸戊糖通路，我们就可以重现T细胞的这种重编程。”

研究人员目前正在进行进一步的研究，以更精确地确定这种重新编程是如何发生的。但是他们的发现已经指出了未来治疗的可能性，以这种方式改变T细胞，使它们在检查点抑制剂治疗的背景下更有效地对抗肿瘤。Drs。马科维茨和米塔尔及其同事目前正在与桑德斯三机构治疗发现研究所讨论一个项目，开发可以诱导t细胞重编程的药物，用于未来的临床试验。

马科维茨博士指出，这种策略可能对细胞转移抗癌疗法(如CAR-T细胞疗法)效果更好。CAR-T细胞疗法包括在实验室环境中对患者的T细胞进行修饰，然后将细胞重新注入患者体内。

他说:“通过细胞转移方法，我们可以直接在实验室培养皿中操纵T细胞，从而最大限度地减少对其他细胞群产生脱靶效应的风险。”