以脑肿瘤为目标进行细胞编程

　　

胶质母细胞瘤是最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤，诊断后的平均生存期不到两年，目前的治疗方法仍然无效。近年来，免疫疗法给患者带来了新的希望，尽管成功率相对较低。来自日内瓦大学(UNIGE)和日内瓦大学医院(HUG)的一个研究小组成功地识别了肿瘤细胞表面的一种特殊标记，并产生了携带抗体的免疫细胞来摧毁它们。此外，这些被称为CAR-T细胞的细胞似乎能够靶向肿瘤中不携带这种抗原的病变细胞，同时保留健康细胞。这些结果发表在《癌症免疫学研究》杂志上，是开展人体临床试验的第一步。

胶质母细胞瘤的生物学特性使其特别难以治疗。它们能够诱导一个限制免疫系统攻击的微环境，从而逃避标准治疗并迅速复发。

Denis Migliorini, UNIGE医学院医学系助理教授，ISREC基金会脑肿瘤免疫学主席，肿瘤血液学转化研究中心(CRTOH)成员，HUG神经肿瘤学部门主任医师，CAR-T细胞(嵌合抗原受体t细胞)专家。这种免疫疗法包括从患者身上收集免疫T细胞，在实验室对其进行基因修饰，使其表达能够检测肿瘤细胞特异性元素的抗体，然后再将其重新注射，使其能够特异性靶向肿瘤。

“几年来，我们一直试图识别胶质母细胞瘤细胞表达的蛋白质标记，”Denis Migliorini解释说。“其中一种标记PTPRZ1被证明特别重要:我们能够产生携带靶向PTPRZ1抗体的CAR-T细胞。这是CAR-T细胞有效对抗恶性胶质瘤的第一步。”

mRNA来制造定制细胞

大多数CAR-T细胞是用病毒载体产生的，这种技术在某些疾病中已经证明了它的价值，但不太适用于大脑。“事实上，它们在血癌中存在很长时间。大脑是一个脆弱的器官，这种持续会产生毒性的风险，”丹尼斯·米格里尼实验室的博士后研究员、这项研究的第一作者达雷尔·马丁内斯·贝多亚解释说。因此，科学家们在t细胞中引入了编码所需抗体的信使RNA。然后，细胞机制负责产生正确的蛋白质来构建受体，受体将出现在t细胞表面并识别肿瘤目标。Darel Martinez Bedoya解释说:“这项技术有很多优点:car - t提供了一个灵活的平台，允许根据肿瘤的特异性和进化进行多种适应。”

功效及安全性

为了验证car - t是否只攻击肿瘤细胞，日内瓦的研究小组首先在体外对健康细胞和肿瘤细胞进行了测试。“令我们惊讶的是，car - t不仅没有攻击健康细胞，而且通过旁观者效应，它们还能够识别和对抗不表达PTPRZ1标记的肿瘤细胞，”Denis Migliorini高兴地报告说。“在这种情况下，car - t可能能够分泌促炎分子，即使在缺乏原始标记物的情况下，当与目标阳性肿瘤细胞共培养时，这些分子也负责消除肿瘤细胞。”

第二阶段是在人胶质母细胞瘤小鼠模型中进行体内治疗试验。肿瘤生长受到控制，在没有毒性迹象的情况下显著延长了小鼠的寿命。“通过在中枢神经系统瘤内施用car - t，我们可以使用更少的细胞，并大大降低周围毒性的风险。科学家们总结道:“有了这些数据和其他尚未发表的数据，现在可以设想首次人体临床试验了。”