RNA靶向治疗的游戏规则改变者

　　

近年来，科学界在基因编辑领域取得了重大进展，特别是通过CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)系统的开发。2020年，诺贝尔化学奖授予了发现CRISPR-Cas9系统的科学家，这是一项革命性的基因组编辑技术，推动了DNA治疗的发展。随后，CRISPR-Cas13系统成为鉴定和纠正RNA序列错误的潜在工具。CRISPR-Cas13是一种专门用于病毒检测和RNA靶向治疗的新技术。CRISPR RNA (CrRNA)靶向特异性和非特异性RNA序列，Cas13是一种发生构象变化并切割靶RNA的效应蛋白。这种RNA靶向系统为治疗学带来了巨大的希望，并在分子生物学领域提出了一种革命性的工具。

现在，在最近发表的BioDesign Research研究中，由浙江大学浙江大学-杭州全球科技创新中心 Yuan Yao教授领导的研究小组阐明了CRISPR-Cas13在RNA靶向治疗中的最新研究趋势。谈到这篇于2024年9月6日在线发表在该杂志第6卷上的论文，Yao教授说:“通过专注于RNA——DNA和蛋白质之间的中介——CRISPR-Cas13使科学家能够暂时操纵基因表达，而不会引起基因组的永久性变化。这种灵活性使其在基因组稳定性至关重要的情况下成为更安全的选择。”

RNA在携带遗传信息从DNA到蛋白质合成机制中起着核心作用，也调节基因表达并参与许多细胞过程。RNA剪接缺陷或突变可导致多种疾病，从代谢紊乱到癌症。当单个核苷酸被错误地插入、删除或改变时，就会发生点突变。CRISPR-Cas13通过使用REPAIR(可编程A-to-I替换的RNA编辑)和RESCUE(特定C-to-U交换的RNA编辑)机制，在识别和纠正这些突变中发挥作用。在解释基于Cas13的基因编辑器的应用时，Yao教授补充说:“例如，mxABE编辑器可以用来纠正与杜氏肌营养不良症相关的无义突变，而这种突变可以用mxABE来纠正。这种方法已被证明具有很高的编辑效率，将抗肌萎缩蛋白的表达恢复到野生型的50%以上。”

CRISPR-Cas13可以纠正不寻常的剪接事件。去甲基酶是一种在转录后修饰(PTM)中起关键作用的酶，PTM是一个发生在转录后和蛋白质产生之前的过程。利用有关剪接事件的知识，并在CRISPR-Cas13的帮助下了解去甲基酶的作用，可以帮助科学家开发有针对性和个性化的治疗方法。类似地，CRISPR-Cas13机制可以用于改变、上调或下调翻译。“CRISPR-Cas13领域最近最重要的进展之一是人工智能(AI)的整合，以提高其精度和效率，”Yao教授说。

RNA靶向CRISPR工具的成功取决于多种因素，包括引导RNA序列、靶RNA的可及性以及RNA分子的二级结构。CRISPR-Cas13系统在RNA病毒诊断、RNA成像、RNA碱基编辑、RNA表观基因组编辑、治疗干预等方面具有广泛的临床应用。CRISPR-Cas13的脱靶和递送机制的大尺寸是减缓其临床实施的一些临床障碍。但将分子技术与人工智能相结合可以提高效率。人工智能算法具有预测和优化CRISPR-Cas13递送结果的能力。

更进一步，CRISPR-Cas13系统可能会继续其快速进化。随着研究人员对这项技术的改进，它有可能用于更广泛的治疗应用，从抗病毒治疗(如针对SARS-CoV-2)到针对遗传性疾病的个性化医学方法。

最后，CRISPR-Cas13的出现无疑彻底改变了RNA编辑，为解决我们这个时代一些最具挑战性的疾病提供了一个强大的工具。希望随着特异性、传递和人工智能整合的不断改进，CRISPR-Cas13可以为RNA靶向治疗的新时代铺平道路。