学院张永有教授团队揭示硫化氢介导的代谢重塑促进肺癌细胞铁死亡

　　

硫化氢（hydrogen sulfide，H₂S）因其特有的臭鸡蛋气味而被广泛认为是一种有害气体。但在生物体内，H₂S其实是一种内源性气体信号分子，对于血管舒张、细胞存活及抗炎抗凋亡、氧化应激、胰岛素分泌、神经传递、能量代谢等方面具有重要的生理调节功能。随着科学研究的深入，研究者们逐渐认识到H₂S在生物体内扮演着“双刃剑”角色。值得注意的是，H₂S的效应呈现出显著的浓度依赖性和条件特异性，即在不同浓度或不同生理环境下可能发挥截然不同的作用。在肿瘤治疗领域，H₂S的作用也逐渐受到重视。提升肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，是增强肿瘤治疗的潜在策略。已有研究表明，H₂S可通过多种方式调节铁死亡，因此被视作铁死亡的潜在治疗靶点。

2024年9月24日，细胞应激生物学国家重点实验室，厦门大学生命科学学院张永有教授团队在Molecular Cell期刊发表题为“Hydrogen sulfide-mediated persulfidation regulates homocysteine metabolism and enhances ferroptosis in non-small-cell lung cancer”的 论文，深入解析了H₂S介导的过硫化修饰通过重塑同源半胱氨酸代谢，增强非小细胞肺癌（NSCLC）细胞对铁死亡敏感性的分子机制，为潜在的肺癌治疗开辟了新方向。

半胱氨酸是细胞生长所需的营养物质，也是合成谷胱甘肽（对细胞功能至关重要的抗氧化肽）的限速底物。对肿瘤细胞来说，获取半胱氨酸有两条途径：一是通过从细胞外摄取胱氨酸；二是通过转硫途径在细胞内合成半胱氨酸，而同型半胱氨酸是转硫途径的起始代谢物。当胱氨酸摄入受限时，肿瘤细胞会更加依赖转硫途径。因此，抑制转硫途径具有促进肿瘤铁死亡的潜力。在这项研究中，研究团队首先证实，补充H₂S可以使NSCLC细胞对铁死亡更加敏感。为了探索H₂S促进铁死亡的机制，研究团队利用代谢组学分析发现，H₂S导致NSCLC细胞含硫氨基酸代谢异常。具体来说，H₂S降低同型半胱氨酸的水平，这在缺少胱氨酸的条件下抑制了转硫途径，从而增加了脂质过氧化和ROS的积累，最终促进铁死亡发生。

那么，H₂S是如何降低同型半胱氨酸水平的？作者研究了唯一已知参与同型半胱氨酸生成的酶——S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH），发现SAHH在H₂S促进NSCLC细胞铁死亡过程中充当了H₂S的靶点：H₂S特异性地过硫化修饰SAHH的第195位半胱氨酸残基，抑制SAHH的活性，进而减少下游同型半胱氨酸的生成。在胱氨酸受限的环境下，这一效应加剧了半胱氨酸及谷胱甘肽的耗竭，最终促进NSCLC细胞的铁死亡。尤为关键的是，同型半胱氨酸能够逆转H₂S促进的铁死亡，这也验证了H₂S通过调控同型半胱氨酸代谢影响铁死亡进程的分子机制。此外，SAHH作为这一过程中的关键调控因子，其表达水平与酶活性直接影响铁死亡进程；敲低SAHH表达增强了NSCLC细胞对铁死亡的敏感性，这些结果进一步证实了SAHH在铁死亡调控中的重要作用。

最后，研究团队基于临床样本和数据库分析，发现SAHH在肺腺癌（NSCLC的一种亚型）中大量表达，并且SAHH表达升高与患者生存率较低相关。这些结果表明 SAHH 可能是肺腺癌的潜在治疗靶点。因此，调控SAHH活性或干扰其过硫化修饰过程，为肺癌治疗提供潜在的新策略。

Graphical abstract

综上，这一发现不仅揭示了H₂S促进铁死亡的分子机制，还指出SAHH作为潜在的肿瘤治疗靶点的价值，同时也为基于气体信号分子和铁死亡调控的肿瘤治疗交叉领域提供新的思路。

张永有教授表示：“我们的研究不仅加深了对H₂S生理功能的理解，还为开发基于铁死亡和H₂S的肺癌治疗新方法提供了坚实的理论基础。未来，我们将继续探索含硫氨基酸代谢在代谢调控、肿瘤治疗、组织再生、抗衰老等应用领域的更多可能性，以期为患者带来更有效的治疗方案。”

厦门大学生命科学学院张永有教授为论文通讯作者，课题组博士研究生郑华雷为论文第一作者。该研究还得到厦门大学生命科学学院林树海教授、药学院宗利利教授、厦门大学附属中山医院侯静静副研究员的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.08.035

（文/图 张永有教授团队）