我国学者在肿瘤微环境的细胞遗传调控机制研究方面取得进展

　　

图 肿瘤微环境遗传调控位点图谱构建及其潜在作用机制

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81925032、82130098、82322058、82103929、82273713）等资助下，武汉大学公共卫生学院缪小平教授、田剑波教授团队在肿瘤微环境的细胞遗传调控机制研究方面取得进展。研究成果以“肿瘤微环境中细胞组成的遗传调控图谱（An atlas of genetic effects on cellular composition of the tumor microenvironment）”为题，于2024年9月2日在线发表于《自然·免疫学》（Nature Immunology）杂志。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-024-01945-3。

　　肿瘤微环境（TME）的细胞组成和功能状态在癌症类型以及个体之间存在显著异质性，导致患者在肿瘤易感性、预后和免疫治疗效果上具有差异，但其异质性背后的决定因素尚未完全阐明。

　　研究团队利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，构建了细胞特异性表达矩阵，并基于机器学习算法量化了23种肿瘤类型中的细胞含量。结合样本的全基因组遗传数据，研究团队计算了影响免疫浸润的数量性状位点（immunQTL），并通过功能注释，发现immunQTL有助于解释肿瘤易感的遗传度。进而，利用154对中国人群的结直肠癌组织数据，研究团队绘制了中国人群结直肠癌微环境遗传调控图谱，并通过整合immunQTLs与结直肠癌全基因组关联研究（GWAS）位点，构建了多基因风险评分模型（PRS）。此外，利用多种族、多中心的人群流行病学研究（76506例欧洲人群和37920例中国人群），研究团队发现immunQTL最显著的位点rs1360948-G等位基因可显著增加个体罹患结直肠癌的风险，并缩短其生存期。进一步研究发现，rs1360948-G等位基因可促进效应基因CCL2的表达，后者可招募T_reg细胞浸润并发挥免疫抑制作用，促进肿瘤细胞的免疫逃逸，增加结直肠癌罹患风险，并引发预后不良（图）。此外，靶向CCL2-CCR2信号轴能够增强程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）抗体治疗效果，为结直肠癌患者尤其是rs1360948-G等位基因携带个体的精准防治提供了潜在的联合治疗策略。

　　该研究明确了胚系遗传变异在肿瘤微环境异质性中的作用，为解析肿瘤免疫的遗传精细调控提供了新的线索，为肿瘤高危人群的识别和早筛方案的制定提供了新思路。