《分子代谢》发现脂肪组织中葡萄糖运输的新调节因子

　　

适配蛋白PICALM在阿尔茨海默病发展中的作用已被充分证明。来自德国波茨坦-雷布鲁克人类营养研究所(DIfE)、德国糖尿病研究中心(DZD)、苏黎世联邦理工学院和剑桥大学的研究人员现在首次研究了PICALM在白色脂肪组织中的作用及其对代谢健康的重要性。他们证明，PICALM表达的减少改善了脂肪细胞中的胰岛素敏感性和葡萄糖转运。这些结果最近发表在《分子代谢》杂志上，可能有助于开发治疗2型糖尿病和肥胖的新治疗方法。

白色脂肪组织，曾经被认为仅仅是一个脂肪储存库，现在被认为是一个内分泌器官，在新陈代谢中起着核心作用。肥胖驱动的白色脂肪组织功能障碍是2型糖尿病(T2D)的主要原因之一。

虽然脂肪组织只吸收约5%的餐后葡萄糖，因此并不直接负责降低血糖水平，但胰岛素刺激的葡萄糖进入脂肪细胞(脂肪细胞)起着至关重要的作用。它是脂肪细胞精细调节能量平衡的关键组成部分，对这一过程的干扰会导致脂肪细胞向血液中释放更多的脂肪酸，从而导致脂肪沉积在肝脏和肌肉等器官中。

探讨葡萄糖摄取的调节机制

近年来，人们认识到胰岛素抵抗和相关代谢紊乱可能主要归因于胰岛素刺激的葡萄糖摄取受损，而不是近端胰岛素信号传导的缺陷。因此，阐明与GLUT4转运体相关的代谢途径代表了发现新的治疗靶点的有希望的途径。

在初步研究中，由PD Heike Vogel博士领导的DIfE团队使用转录组分析确定了磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白(PICALM)是糖尿病易发和糖尿病抵抗小鼠脂肪组织中表达差异最大的基因之一。PICALM是一种众所周知的阿尔茨海默病易感基因，编码一种无处不在表达的适配蛋白，即在每个细胞中。然而，其在脂肪组织和代谢健康中的作用迄今尚未得到研究。

小鼠、人类和细胞的联合方法提供了新的见解

研究小组调查了白色脂肪组织中PICALM表达降低与葡萄糖稳态改善之间是否存在联系。

为了更好地了解PICALM在代谢调节中的作用及其作为肥胖和T2D治疗靶点的潜力，DIfE科学家结合了多种方法。例如，他们比较了易患糖尿病和糖尿病抵抗小鼠以及不同体重指数人群白色脂肪组织中PICALM的表达。此外，研究小组还研究了PICALM表达在多大程度上受到饮食干预的影响，比如小鼠的间歇性禁食和肥胖患者的减肥手术。在细胞培养模型中，他们操纵过早(前脂肪细胞)和成熟脂肪细胞中的PICALM水平，以研究葡萄糖转运体GLUT4从细胞内储存库转运到细胞表面、胰岛素信号传导和脂肪形成的影响。

PICALM作为一个极有希望改善葡萄糖稳态的靶点

研究结果首次表明，PICALM同时调控脂肪细胞中GLUT4易位和胰岛素信号传导。有趣的是，PICALM的表达减少导致胰岛素刺激的GLUT4易位和胰岛素信号传导放大。研究人员证明，PICALM也影响脂肪细胞的成熟，这表明在脂肪前细胞和成熟脂肪细胞中有不同的作用。

“在这里，我们描述了适配器蛋白PICALM在调节葡萄糖稳态和胰岛素信号传导中的新作用。特别值得注意的是，PICALM的表达既受2型糖尿病遗传易感性的影响，也可以通过饮食干预来减少。与其他众所周知的胰岛素信号调节因子不同，PICALM不仅影响信号传递，而且直接影响葡萄糖摄取所必需的细胞过程，”第一作者Jasmin Gaugel总结道。

未来，除了PICALM在脂肪组织中的作用外，DIfE的研究人员还打算研究其在骨骼肌中的意义，他们已经观察到PICALM对肌肉细胞分化的强烈影响。“原则上，PICALM代表了一个非常令人兴奋的治疗靶点。为了进一步阐明我们关于PICALM代谢作用的初步结果，我们想研究具有，为

例如，PICALM的肌肉特异性缺失，”PD博士Heike Vogel在解释未来的研究目标时说。从长远来看，开发特异性调节PICALM作用的药物以改善葡萄糖稳态和降低T2D风险是一个可以想象的目标。