Nature：蛋白质的行为可以用简单的数学来预测

　　

在发表在《自然》杂志上的一项研究中，来自基因组调控中心(CRG)和威康桑格研究所的研究人员发现，突变影响蛋白质稳定性的规律非常简单。这一发现对于加速疾病新疗法的开发或设计具有工业应用价值的新蛋白质具有深远的意义。

蛋白质是由20种不同类型的被称为氨基酸的小单位组成的链。单个突变将一种氨基酸转换为另一种氨基酸，改变蛋白质的形状。这可以标志着健康和疾病之间的区别。许多疾病，包括癌症和神经退行性疾病，都是由一种蛋白质的多种突变引起的。

预测突变如何改变蛋白质的形状对于理解它们对疾病的贡献至关重要。然而，由于蛋白质中含有如此多的氨基酸，突变组合的方式就多得惊人。通过实验测试每种可能的组合来观察它们如何影响蛋白质实际上是不可能的。

“一个长度为34个氨基酸的蛋白质有170亿种不同的组合，每个位置只允许有一个变化。如果只花一秒钟测试一个组合，那么我们需要总共539年的时间来尝试所有的组合。这不是一个可行的实验，”Aina Martí Aranda说，她是这项研究的合著者，在CRG开始了这个项目，目前是英国威康桑格研究所的一名博士生。

随着蛋白质变长，不同组合的数量呈指数增长。对于一个100个氨基酸长的蛋白质来说，可能的组合比整个宇宙中的原子还要多。绝大多数已知的蛋白质，尤其是那些导致人类疾病的蛋白质，都要长得多。

即使在这种广阔的可能性中，巴塞罗那基因组调控中心的André Faure博士和ICREA研究教授Ben Lehner领导的研究发现，突变对蛋白质稳定性的影响比以前认为的更可预测。

多年来，一直有一个潜在的假设，即两个突变可能以意想不到的方式相互作用，增强或抑制彼此的影响。Martí Aranda说:“由于担心两个突变相互作用会不可预测地影响整个结构，我们使用了非常复杂的模型。”

研究发现，虽然突变确实会相互作用，但这种情况相对罕见，而且绝大多数突变会独立地影响一种蛋白质。“我们的发现颠覆了一个古老的认识，表明蛋白质突变的无限可能性归结为简单的规则。我们不需要超级计算机来预测蛋白质的行为——只要好的测量和简单的数学就可以了。”André Faure博士说。

研究人员通过产生数千种蛋白质变体来发现这一发现，每种变体都有不同的突变组合，可以产生功能性蛋白质。然后，他们测试了蛋白质的稳定性，生成了关于每种突变和突变组合如何影响蛋白质的大量数据。实验结果与假设多个突变的总影响可以通过简单地将每个突变的影响加起来计算的模型非常吻合。

这些发现可以帮助更好地理解和治疗遗传疾病。例如，一些遗传疾病是由一种蛋白质的许多突变引起的。患者可能有不同的突变组合，这使得预测疾病的严重程度和对治疗的反应具有挑战性。

有了对大多数突变独立作用的新认识，临床医生可以找到新的方法来预测各种突变组合如何影响蛋白质的稳定性和功能。这可以导致更准确的预后和个性化的治疗计划，改善患者的结果。

这项研究还可以导致更有效的药物开发。一些药物可以纠正错误折叠的蛋白质，比如在阿尔茨海默氏症中，淀粉样蛋白形状的改变在大脑中形成斑块。研究人员现在可以更好地预测哪些突变是最不稳定的，并设计出专门稳定这些区域的分子。

这项研究对利用蛋白质设计来解决不同类型问题的生物技术专家也有启示意义。例如，一些酶有能力分解环境中的塑料。研究人员可以通过添加有益的突变来设计出具有增强活性和稳定性的新酶。

虽然这一发现是一个重大的进步，但研究人员提出了这项研究的一些局限性。例如，他们没有捕捉到涉及三个或更多突变的更复杂的相互作用。在某些蛋白质中，这些高阶相互作用可能会显著影响稳定性，并且不能通过简单地将个体效应相加来预测。

此外，虽然这些发现可以大大减少所需的实验次数，但仍然需要一定程度的实验验证来证实预测，特别是对于药物开发等关键应用，其中可能存在不可预见的影响或模型无法捕获的罕见相互作用。