《自然遗传学》：新工具量化了癌症的变形能力

　　

威尔康奈尔医学院和纽约基因组中心的研究人员的一项研究表明，一种强大的新分析工具可以更近距离地观察肿瘤细胞如何“变形”，变得更具攻击性和不可治愈。

肿瘤细胞通过改变其细胞类型或状态来改变其形状，从而改变其基本活动模式，甚至可能改变其外观。这种可变性或“可塑性”是癌症的一个特征，它导致不同的肿瘤细胞群，并最终出现能够抵抗治疗和转移性扩散的细胞类型。

9月24日发表在《自然遗传学》杂志上的一篇论文描述了这种新工具，它可以用来量化肿瘤细胞样本中的这种可塑性。研究人员通过分析动物模型和人类患者的肿瘤样本证明了这一点，例如，确定了胶质母细胞瘤(最常见的脑癌形式)的关键移行细胞状态。

“可塑性是癌症扩散和治疗耐药性的巨大推手，我们希望这个新工具能给我们提供对这些过程的关键见解，我们希望利用这些见解更有效地对抗癌症，”该研究的资深作者丹·兰道博士说，他是威尔康奈尔医学院血液学和肿瘤医学部门的医学教授，也是纽约基因组中心的核心教员。

可塑性在生命的早期阶段是正常和普遍的，因为细胞从胚胎、干细胞状态成熟到具有高度特化功能的日益分化的状态。成熟组织也需要一定程度的可塑性来修复和维持功能。不幸的是，癌症往往会劫持这些潜在的可塑性机制，而表现出更强可塑性的癌症往往更难成功治疗。

研究人员称他们的新工具为“性状遗传的系统发育分析”，简称PATH。对于一个肿瘤细胞样本，它量化了每个细胞状态的可塑性，基于一个处于这种状态的细胞产生共享这种状态的后代细胞的频率。不太可能遗传的细胞状态被认为更具可塑性。

为了将PATH应用于特定细胞群的分析，研究人员需要“谱系”信息——通常基于DNA标记——来显示哪些细胞来自同一个母细胞。他们还需要关于单个细胞状态的信息，这些信息可以根据研究者的喜好来定义。

希夫曼博士说:“它可以基于细胞的基因活动模式、表面受体、它们在肿瘤中的空间位置，或者任何你能想到的东西。”

研究人员在胰腺肿瘤的分析中展示了PATH，揭示了这些肿瘤如何利用一种被称为上皮-间质转化的可塑性形式的新细节，在这种转变中，上皮类型的细胞转变为间质类型的细胞，从而获得迁移特性，使转移扩散成为可能。

“我们知道有一个中间状态的过渡，但不知道到底发生了什么，”希夫曼博士说。“我们能够更清晰地描述这些动态。”

同样，对于来自人类患者的胶质母细胞瘤细胞，基于path的分析显示肿瘤细胞如何在干细胞样和间充质状态之间来回切换，使用一种类似于被称为星形胶质细胞的大脑辅助细胞的状态作为关键的中间状态。最后，研究小组对来自白血病患者的恶性B细胞进行了path增强分析，揭示了白血病细胞中某些DNA突变与由关键表面受体定义的相对可塑性、干细胞样细胞状态之间的明显联系。

总而言之，研究人员说，PATH为研究肿瘤如何发展提供了一个非常有用的新框架。

Landau博士也是威尔康奈尔医学院英格兰精准医学研究所和Sandra and Edward Meyer癌症中心的成员，他和Schiffman博士及其同事设想了一些基于path的临床应用。其中包括基于肿瘤样本可塑性程度的预后测试——更强的可塑性意味着更强的肿瘤侵袭性——以及针对肿瘤中更稳定、最不具可塑性的细胞状态的新疗法。

研究人员还计划对不同治疗前后的肿瘤样本进行基于path的分析，例如，确定哪种治疗可以降低肿瘤细胞的可塑性。