Nature：把丢失的蛋白质带回家

一种重新定位细胞中错位蛋白质的新方法可能意味着癌症和神经退行性疾病的新疗法。

　　

细胞是高度受控的空间，依赖于每个蛋白质都在正确的位置。许多疾病，包括癌症和神经退行性疾病，都与蛋白质错位有关。例如，在某些癌症中，一种通常在细胞核中监视DNA复制的蛋白质被送到远离它应该监视的DNA的地方，从而使癌症生长。

Steven Banik是斯坦福大学人文科学学院的化学助理教授，他的实验室开发了一种新方法，可以帮助将错位的蛋白质送回细胞内合适的位置。该方法包括重新连接自然产生的穿梭体的活动，以帮助将蛋白质移动到细胞的不同部位。研究小组设计了一种叫做“靶向再定位激活分子”(TRAMs)的新型分子，这种分子可以说服这些天然穿梭体携带不同的货物——比如在某些癌症中从细胞核输出的蛋白质。这项研究发表在9月18日的《自然》杂志上，它可能会导致一种治疗方法来纠正与疾病相关的蛋白质错位，并在细胞中创造新的功能。

Banik说:“我们正在把丢失的蛋白质带回家。

穿梭巴士及乘客

我们的细胞包含许多隔室，如细胞核，DNA的安全家园，或线粒体，在那里产生能量。在所有这些隔室之间是细胞质。细胞的许多部位都是蛋白质。它们负责各种各样的动作——构建和破坏分子、收缩肌肉、发送信号——但为了让它们正常运作，它们必须在正确的位置完成各自的动作。

“真的很拥挤，”Banik说。“蛋白质在人群中呼啸而过，经过各种其他分子，如RNA、脂质和其他蛋白质。因此，蛋白质的功能受到它能做什么以及与其他分子的接近程度的限制。”

疾病有时会利用这种接近的需要，使原本可以保护细胞免受损害的蛋白质发生突变。这类突变就像把错误的地址放在包裹上，诱使蛋白质进入它们在健康细胞中永远不会去的地方。

有时，这种运动使蛋白质完全停止工作。例如，作用于DNA的蛋白质在细胞质中找不到任何DNA，然后什么也不做就飘走了。其他时候，这种运动导致蛋白质成为一个坏演员。例如，在ALS中，突变会将一种叫做FUS的蛋白质从细胞核中释放出来，进入细胞质，在细胞质中聚集成有毒的团块，最终杀死细胞。

Banik和他的团队想知道他们是否可以通过使用其他蛋白质作为穿梭器将乘客蛋白质运送到合适的地方来对抗这种有目的的蛋白质错位。但这些航天飞机通常还有其他功能，因此该团队需要说服航天飞机运载货物并将其运送到一个新的地方。

为了做到这一点，Banik和他的团队开发了一种名为TRAM的新型双头分子。一个头被设计粘在航天飞机上，另一个头被设计粘在乘客身上。如果穿梭机足够坚固，它就能把乘客送到该去的地方。

一路前行

该团队专注于两种有前景的穿梭体，一种将蛋白质拖入细胞核，另一种将蛋白质从细胞核中输出。Christine Ng是一名化学研究生，也是论文的第一作者，她设计并制造了将班车和乘客连接在一起的有轨电车。如果细胞质中的乘客最终进入细胞核，他们就会知道他们的TRAM起作用了。

第一个挑战是直接的:没有可靠的方法来测量单个细胞中特定位置的蛋白质含量。因此，Ng开发了一种新的方法来量化在给定时间内细胞内乘客蛋白的数量和位置。作为一名训练有素的化学家，她必须学习显微镜和计算分析的新技能才能做到这一点。

“自然本质上是复杂和相互联系的，所以跨学科的方法是至关重要的，”Ng说。“借用一个领域的逻辑或工具来解决另一个领域的问题，往往会产生非常令人兴奋的‘假设’问题和发现。”

接下来，她进行了测试。她的TRAMs成功地将客运蛋白移进和移出细胞核，这取决于他们使用的航天飞机。这些早期的实验帮助她产生了一些基本的设计“规则”，比如，要克服乘客向另一个方向拉的倾向，航天飞机必须有多大的强度。

下一个挑战是，他们能否设计出能逆转致病蛋白质运动的药物。首先，他们创造了一种可以重新定位FUS的TRAM, FUS是一种被运送出细胞核并在ALS患者体内形成危险颗粒的蛋白质。在用TRAM处理细胞后，研究小组发现FUS被运送回细胞核中的自然家园，毒性团块减少，细胞死亡的可能性也降低了。

然后，他们把注意力转向了小鼠身上一种众所周知的突变，这种突变使小鼠更能抵抗神经变性。已故的Ben Barres等人对这种突变进行了著名的研究，它会导致某种蛋白质从细胞核向神经元的轴突转移。

研究小组想知道他们是否可以建立一个TRAM来模拟突变的保护作用，将蛋白质带到轴突的末端。他们的TRAM不仅将目标蛋白沿轴突向下移动，而且还使细胞更能抵抗模拟神经变性的压力。

在所有这些例子中，研究小组都面临着一个持续的挑战:设计TRAM的乘客目标头部是困难的，因为科学家们还没有确定所有可能与目标乘客结合的分子。为了解决这个问题，研究小组使用基因工具在这些乘客身上安装了一个粘性标签。不过，在未来，他们希望能够在这些乘客身上找到自然产生的粘性碎片，并将有轨电车开发成新型药物。

虽然他们关注的是两个穿梭体，但这种方法可以推广到任何其他穿梭体，比如那些将物质推到细胞表面的穿梭体，在那里与其他细胞进行通信。

除了将突变蛋白质送回它们所属的位置之外，研究小组还希望TRAMs可以用于将健康蛋白质送到它们通常无法到达的细胞部分，从而创造出我们还不知道是否可能实现的新功能。

“这很令人兴奋，因为我们才刚刚开始学习规则，”Banik说。“如果我们改变了这种平衡，如果一种蛋白质在新的时间突然获得了细胞新部分的新分子，它会做什么?”我们可以解锁哪些功能?我们能理解什么新的生物学?”