Cell：数千种与乳腺癌和卵巢癌风险相关的基因变异

　　

科学家们已经确定了一种基因中数千种可能增加患乳腺癌和卵巢癌风险的基因变化，为更好的风险评估和更个性化的护理铺平了道路。

来自Wellcome Sanger研究所的研究人员和他们的合作者专注于“癌症保护”基因RAD51C，发现了3000多种有害的基因变化，这些变化可能会破坏其功能，使卵巢癌的风险增加6倍，乳腺癌侵袭性亚型的风险增加4倍。通过分析大型卫生数据库的数据，这些发现得到了证实。

今天(9月18日)发表在《Cell》杂志上的这些发现是免费提供的，因此它们可以立即用于帮助医生和诊断实验室的科学家更好地评估癌症风险，特别是那些有这些癌症家族史的个体，从而减少了基因检测经常带来的不确定性。

该研究还确定了对其功能至关重要的蛋白质区域，指出了在癌症发展和潜在治疗靶点中的新作用。

乳腺癌是英国最常见的癌症，每年约有56,800例新病例。七分之一的英国女性将在其一生中被诊断出患有乳腺癌。卵巢癌是英国女性中第六大常见癌症，每年约有7500例新病例。

RAD51C基因编码一种对DNA修复至关重要的蛋白质。这种基因的变异阻止了这种蛋白质的工作，已知会增加患乳腺癌和卵巢癌的风险，如果存在两种有害的基因变化，很少会导致范可尼贫血，这是一种严重的遗传疾病。携带有缺陷的RAD51C基因的女性一生中患乳腺癌的风险为15%到30%，患卵巢癌的风险为10%到15%。

虽然基因检测在有强烈癌症家族史的个体中很常见，但大多数RAD51C变异对健康的影响以前是未知的。这种对癌症风险的不确定性常常使患者和医生难以确定下一步的适当医疗护理。

在这项新研究中，来自Wellcome Sanger研究所的研究人员和他们的合作者开始通过人工改变培养皿中生长的人类细胞的遗传密码来了解RAD51C基因中9188个独特变化的影响，这一过程被称为“饱和基因组编辑”。他们确定了3094种可能破坏基因功能并增加癌症风险的变异，与临床数据相比，准确率超过99.9%。对英国生物银行数据和超过8000人卵巢癌队列的分析进一步证实了这些有害的RAD51C变异与癌症诊断之间的联系。

通过绘制蛋白质结构，研究小组还确定了RAD51C的关键表面区域，这对其DNA修复功能至关重要。这些区域可能与其他尚未确定的蛋白质相互作用或在磷酸化等过程中发挥作用，为药物开发和潜在的新治疗靶点提供了有价值的见解。

该研究还揭示了“半形等位基因”的存在，这是一种可以降低RAD51C基因功能但不会完全使其丧失功能的变异。这些似乎比以前认为的更常见，可能会显著增加乳腺癌和卵巢癌的风险。

这项研究的第一作者、威康桑格研究所的Rebeca Olvera-León说:“这项研究表明，乳腺癌和卵巢癌的遗传风险不是一个简单的是或否的情况，而是存在于基于基因变化如何影响蛋白质功能的范围内。随着对RAD51C基因变异如何导致癌症风险的更全面了解，这为更准确的风险预测、预防策略和潜在的靶向治疗开辟了新的可能性。”

这项研究的资深作者之一，惠康桑格研究所的Andrew Waters博士说：“这项工作证明了在基因组背景下大规模分析遗传变异的能力。我们不仅可以了解癌症相关的DNA变化如何影响患者，帮助临床决策，而且我们还可以探索这些变异如何在详细的分子水平上影响基因的功能。这为了解蛋白质如何工作以及基因如何随时间进化提供了重要的见解。”

David Adams斯博士是这项研究的资深作者之一，他来自威康桑格研究所，他说:“在大型研究中，有害变异和癌症之间的紧密联系表明，这种变异分类方法可能是个性化医疗和癌症预防的宝贵工具。我们的目标是将这项技术扩展到许多其他基因，目标是在未来十年内通过变异效应图谱覆盖整个人类基因组。”

该研究的临床负责人、伦敦癌症研究所转化癌症遗传学教授、皇家马斯登NHS基金会临床癌症遗传学顾问Clare Turnbull教授说:“这些新数据将对诊断实验室非常有用，可以更好地了解我们在癌症患者及其家庭成员的临床基因检测中发现的RAD51C基因变化。化验数据将帮助我们断定哪些基因变化是有害的，哪些是无害的。这有助于我们决定哪些患者可能从提供额外的乳腺癌筛查和卵巢预防性手术中受益。”