生命科学学院沈萍萍教授团队巨噬细胞功能极化调控方面的研究成果

　　

    巨噬细胞存在于机体各组织器官中，具有典型的功能表型异质性。巨噬细胞除了参与免疫防御与调控之外，还在组织稳态构建、生长发育、体温调节等多种生命活动中扮演关键角色。巨噬细胞是信号感受器（Sensor/Controller）与功能效应器（Plants），在响应外界复杂信号时，巨噬细胞可启动特定的分子级联反应，实现表型与功能的切换，以适应组织、器官功能运行的需求。因此，巨噬细胞在基因表达谱、分化途径及功能性极化等多层面体现其复杂的异质性。依据巨噬细胞在体外培养中的激活类型而定义的M1、M2已不能准确描述组织中驻留巨噬细胞群的功能特性，涉及其中的复杂调控机制亦有待深入阐释。根据对微环境的响应方式进行界定，M2型巨噬细胞又可细分为M2a、M2b、M2c与 M2d。M2c型巨噬细胞的主要功能特征为介导血管新生、组织重建与稳态维持，其中的分子机制研究尚处于初期阶段。

为探讨M2c巨噬细胞在功能调控中的分子基础，本项目研究人员首先利用多种组织损伤中巨噬细胞的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据构建了M2c巨噬细胞Atlas，结果显示：M2c巨噬细胞中脂肪酸合成（FAS）活性持续增强，且主要与组织修复功能密切相关，据此初步建立了脂质生物合成与巨噬细胞极化为M2c表型之间的关联性；其后，研究者构建皮肤全层切除、急性肝脏损伤和肌肉损伤等多种动物模型，并结合细胞与分子免疫学实验、多组学联合分析，对M2c巨噬细胞极化过程中的关键代谢调控节点进行了深入细致的剖析，建立了以PPARg T166磷酸化为核心节点的巨噬细胞FAS功能调控网络。具体为：在受损组织中，修复信号导致巨噬细胞PPARγ T166磷酸化水平降低，从而促进PPARγ与FAS相关基因调节区域结合，最终诱导胞内脂质的生成与积累。细胞中新生脂质可诱导STAT3介导的血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子-b（TGF- b）和血管内皮生长因子（VEGF）等产生，以促进血管新生和再上皮化过程。另一方面，新生脂质可合成磷脂以支持内质网扩张，进而为修复蛋白分泌提供胞内支持。在此过程中，运用遗传或小分子抑制PPARg T166磷酸化的手段，可显著促进巨噬细胞的修复功能，进而影响组织再生进程。综上，该研究确定了以PPARg T166磷酸化修饰为核心的代谢重塑是修复型巨噬细胞功能发挥的关键途径。

该项目通过研究M2c巨噬细胞在组织修复中的关键生物学功能，提出了PPARg T166翻译后修饰介导的脂质合成通路在M2c表型极化中的调控新机制，同时获得具有潜在临床转化价值的重要调控因子信息。该研究不仅提出巨噬细胞功能极化的新原理，而且为临床组织修复提供了新思路。

南京大学生命科学学院、医药生物技术全国重点实验室沈萍萍教授团队在M2c修复型巨噬细胞功能极化的调控机制方面取得重要研究进展。相关成果以“Lipid synthesis, triggered by PPARg T166 dephosphorylation, sustains reparative function of macrophages during tissue repair” 为题于2024年8月23日在Nature Communications 上在线发表。原文下载链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-51736-5。南京大学生命科学学院博士研究生左诗曼和王于昕为论文的共同第一作者，沈萍萍教授为论文通讯作者。

该研究工作得到江苏省前沿引领技术基础研究重大项目、广东省基础与应用基础研究基金、科技部国家重点研发计划重点专项“蛋白质机器与生命过程调控”的资助与支持。