携带ApoE4的脑巨噬细胞在血管损伤和神经变性中起关键作用

　　

一项新的研究有助于解释为什么携带apoe4(与阿尔茨海默病最密切相关的基因变体)会增加神经变性和白质损伤的风险。威尔康奈尔医学院的研究人员发现，大脑中被称为边界相关巨噬细胞(BAMs)的免疫细胞是ApoE4蛋白的来源，有助于破坏血管和脑组织。

这项研究发表在9月18日的《自然神经科学》杂志上，可能有助于科学家找到预防或治疗携带ApoE4基因的人患阿尔茨海默病和其他形式的与年龄有关的脑部疾病的新方法。

载脂蛋白E基因编码载脂蛋白E (APOE)，它在大脑中有许多作用。它也有几种常见的变体(ApoE2, ApoE3和ApoE4)，其中ApoE4使患阿尔茨海默病的风险增加了12倍。ApoE4还会增加导致血管性痴呆的白质损伤的风险，血管性痴呆是继阿尔茨海默病之后导致认知障碍的第二大常见原因。然而，ApoE4如何对大脑产生这些破坏性影响尚不完全清楚。

“我们的研究指出，边界相关巨噬细胞是这些有害影响的关键媒介，并帮助我们了解ApoE4如何导致阿尔茨海默病或其他形式的与年龄相关的脑部疾病患者的血管和脑白质受损，”该研究的共同资深作者Laibaik Park博士说，他是威尔康奈尔医学院Feil家族大脑和精神研究所神经科学研究的副教授。

致命连锁反应

“我们之前在另一个模型中表明，在阿尔茨海默病患者的大脑中积累的淀粉样蛋白与BAMs上的蛋白质受体相互作用，”大脑与心理研究所神经科学讲师、该研究的第一作者Antoine Anfray博士说。这会引发连锁反应，破坏血管，阻止它们清除淀粉样蛋白，从而导致脑组织退化。

在他们最新的研究中，研究人员表明，通过基因工程表达人类ApoE4变体的临床前模型在大脑中出现了血管受损和组织损伤，而那些携带更良性的apoe3的模型则保持健康。他们发现携带ApoE4变异的BAMS会产生炎症性氧自由基，损害血管。因此，清除废物和修复脑组织损伤所需的血流量受到限制。

令人惊讶的是，当携带ApoE4变异的动物模型的BAMs被移除时，它们没有经历这种破坏性的级联反应。研究还表明，BAMs不仅是ApoE4诱导损伤的介质，也是ApoE4引起损伤的来源。因此，降低BAMs中ApoE4的表达消除了有害的血管效应。

“这些发现表明，BAMs既是ApoE4的来源，也是破坏血管所必需的目标，”该研究的资深作者、脑与精神研究所主任兼主席、威尔康奈尔医学院安妮·帕里什·蒂泽尔神经学教授科斯坦蒂诺·伊迪亚科拉博士说。

研究人员进一步证实，ApoE4和BAMS转移到没有ApoE4变体的动物模型中会发生血管和组织损伤。或者，将携带ApoE3变体的动物身上的BAMS移植到携带ApoE4变体的动物身上，可以逆转这种损伤。

ApoE4导致抗淀粉样蛋白治疗的严重副作用

这一发现可能有助于解释为什么一些患者在接受去淀粉样蛋白抗体药物(如Lecanemab)治疗时更容易出现有害的脑部肿胀和出血，这是ApoE4患者最常见的并发症。这种并发症被称为淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)，需要停止治疗，限制了其减缓早期阿尔茨海默病进展的益处。

了解一些患者的血管是如何变得更脆弱的，可能有助于科学家开发出通过抑制BAMs产生ApoE4来预防这种不利影响的方法。伊迪亚科拉博士和帕克博士正致力于开发这样的干预措施，但他们警告说，在研究结果应用于临床之前，还需要做更多的工作。

目前，他们正在寻找阻断介导apoe4相关血管损伤的受体的方法，以减少或防止这种基因变异对淀粉样蛋白清除途径的有害影响。

“我们现在知道来自边界相关巨噬细胞的ApoE4会增加血管损伤，但下一步将是找到一种针对巨噬细胞的方法来增强淀粉样蛋白和tau蛋白的清除。将ApoE4基因转换为ApoE3基因变体能更好地去除淀粉样蛋白吗?这将是概念验证，”伊迪亚科拉博士说。