Adv Sci|武汉大学药学院陈实/王连荣/王雅洁团队揭示SorL1基因缺陷的阿尔兹海默症早期病理

　　

2024年9月3日，武汉大学陈实/王连荣/王雅洁团队在Advanced Science 在线发表题为“Endo-Lysosomal Network Disorder Reprograms Energy Metabolism in SorL1-Null Rat Hippocampus”的研究论文。该研究发现SorL1基因缺陷导致鼠脑海马组织的代谢重编程，从物质-能量-亚细胞结构稳态的角度揭示了阿尔兹海默症的早期病理机制。

Sortilin相关受体1(SorL1)缺陷导致家族性阿尔茨海默病(AD)的遗传易感性，但其病理机制尚不清楚。研究发现，SorL1缺陷大鼠的海马神经元内体-溶酶体网络(ELN)紊乱。当SorL1耗竭时，内溶酶体占据更多的溶酶体通量并损害溶酶体消化能力，引起病理性溶酶体贮积、海马组织胆固醇和铁稳态紊乱。这些病理变化破坏了海马组织细胞原有的物质-能量-亚细胞结构稳态，使SorL1基因缺陷鼠脑海马组织的能量代谢转向以脂肪酸而非葡萄糖供能为基础的代谢重编程。尽管脂肪酸氧化增加了ATP供应，但它不能依赖葡萄糖分解代谢旁路途径来降低氧化磷酸化有害副产物ROS的水平。因此，SorL1基因缺陷大鼠过早表现出海马退化、空间记忆受损的AD典型病理。

武汉大学药学院讲师王雅洁为论文第一作者，药学院2019级本科生杨钰婷、蔡颖及阿依凯麦尔·奥布力喀斯木分别为论文第二（并列）、第三作者。陈实教授、王连荣教授为本论文通讯作者， 武汉大学为论文第一完成单位。

本项工作得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的支持。

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407709