Nature: 困住饥饿神经元的大脑粘液 会导致肥胖

高糖高脂饮食后，小鼠下丘脑中感知饥饿的神经元周围的细胞外基质构成的细胞支架变得黏厚，阻止胰岛素到达，引起代谢紊乱。抑制这些粘性基质可以让小鼠减肥。研究提示不单要关注各种细胞，细胞外基质也需要重视

　　

一项针对小鼠的研究表明，大脑中食欲控制中心的神经元被黏性物质所困，这种黏性物质的积累与糖尿病和肥胖症的恶化有关，还能阻止胰岛素到达控制饥饿感的大脑神经元。实验发现，抑制这种粘液的产生可以使小鼠减肥。这些发现指出了代谢紊乱的新驱动因素，可以帮助科学家确定治疗这些疾病的药物靶点。这些结果发表在今天的《Nature》杂志上。

饥饿感在大脑中拨动

当人体细胞对胰岛素(一种调节血糖水平的激素)变得不敏感时，就会出现代谢性疾病，如2型糖尿病和肥胖症。科学家们正在寻找导致这种胰岛素抵抗的机制，他们把注意力集中在大脑中被称为下丘脑弓状核的部分，它感知胰岛素水平，并相应地调整能量消耗和饥饿感。

当动物产生胰岛素抵抗时，一种叫做细胞外基质的细胞支架，它将饥饿神经元固定在适当的位置，变成了一种无序的粘稠物。此前，研究人员已经注意到，当给小鼠喂食高脂肪食物时，这种支架会发生变化——这些大脑变化是否会驱动胰岛素抵抗？还是仅仅是伴随胰岛素抵抗发展？作者给小鼠喂食高脂高糖的食物12周，并通过采集组织样本和监测基因活动来监测饥饿神经元周围的支架。

他们发现，在小鼠开始不健康饮食的几周内，这种细胞外基质(ECM)重塑而变得更厚、更粘。随着这些动物体重的增加，它们的下丘脑神经元正常处理胰岛素的能力下降，即使将激素直接注射到它们的大脑中也是如此。这表明细胞外基质的粘性阻止了胰岛素进入大脑。“它被卡住了”。

基质流失导致体重下降

为了扭转这些变化，研究人员给小鼠注射了一种消化粘胶质的酶，或者一种叫做氟胺（Fluorosamine ）的分子——这种分子可以抑制支架的形成。这两种方法都成功地消除了动物大脑中的粘性堵塞，从而增加了胰岛素的摄取。氟胺甚至使动物体重减轻，能量消耗增加。通过靶向神经元周围的支持结构来治疗胰岛素抵抗可能比直接靶向神经元更安全。

西雅图华盛顿大学药学院的生化学家Kimberly Alonge没有参与这项研究，他说，这项“高质量”的研究“一次又一次地”证明，这种细胞支架以一种直接影响身体其他部分新陈代谢和引发疾病的方式调节激素信号。它还引导该领域不仅关注单个细胞和细胞类型，而且关注“细胞所在的环境材料”。

该团队的实验还表明，下丘脑的炎症会导致细胞支架的破坏，但该研究并没有解决导致炎症的原因。先前的研究表明，被称为神经胶质的脑细胞可以影响细胞支架的结构完整性，研究人员想知道神经胶质细胞是否与研究中观察到的炎症有关。

作者还表示，与其他已知的疾病驱动因素相比，功能失调的细胞支架在引起代谢疾病中所起的作用有多大，目前还不清楚。他和他的同事们希望以后能解决这个问题。未来的研究需要调查这种黏液是否随着人类发展代谢性疾病而出现。这可能会带来挑战，因为没有一种非侵入性的方法可以进入下丘脑，下丘脑位于大脑深处，它是一个很难取样的组织，即使是从捐赠的器官中也是如此。