癌细胞染色体的变化可能会增加它们对抗癌药物的敏感性

　　

特拉维夫大学医学和健康科学学院与米兰的欧洲肿瘤研究所合作进行了两项互补研究，广泛研究了染色体数量异常的细胞(即非整倍体细胞)的特征，并提出了可能推动新的癌症治疗的发现。根据研究人员的说法，“很大一部分癌细胞是非整倍体，这一特征将它们与健康细胞区分开来。”我们的工作重点是非整倍体细胞的脆弱性，旨在促进消除癌性肿瘤的新策略。在我们的研究中，我们发现非整倍体增加了癌细胞对某些类型抗癌药物的敏感性。” 

这项研究由特拉维夫大学医学与健康科学学院人类分子遗传学和生物化学系的Uri Ben-David教授和博士生Johanna Zerbib领导，意大利米兰大学的Stefano Santaguida教授和博士生Marica Rosaria Ippolito以及两个实验室的研究人员合作。其他贡献者包括以色列、意大利、美国和德国的研究团队。以该研究为基础的两篇文章分别发表在著名杂志《癌症发现》和《自然通讯》上。 

Ben-David教授解释说:“在一个健康的人类细胞核中，有23对染色体，一半来自父亲，一半来自母亲，总共46对。癌细胞区别于健康细胞的特征之一是染色体数量异常，这是由细胞分裂不当造成的，这种现象被称为非整倍体。我们相信，如果我们能够确定非整倍体细胞的特定弱点，我们就可以促进针对这些弱点的新的癌症治疗，而不会损害健康细胞。大约三年前，我们在《自然》杂志上发表了一项综合研究，根据非整倍体的水平，我们将大约2000个不同癌症类型的恶性细胞分类，并研究了它们对各种现有治疗方法的反应。在那项研究中，我们发现了非整倍体细胞的新弱点——然而，这项研究有一个局限性:因为这些细胞来自不同类型的癌症，很难将非整倍体本身的影响与肿瘤之间其他遗传差异的影响分离开来。” 

因此，研究人员选择使用基因完全相同(即来自同一个体)的人类细胞培养物进行一项新的研究。研究人员在培养物中添加了一种物质，这种物质会破坏染色体的分离，导致其中一些染色体变成非整倍体。由于这些细胞在基因上是相同的，因此在手术后，它们之间唯一的区别是非整倍性的水平，即染色体的数量。为了彻底检查非整倍体的影响，这些细胞经历了各种表征过程:DNA和RNA测序，测量细胞中所有蛋白质的水平，评估对6000种不同药物的反应，以及一个被称为CRISPR筛选的过程——系统地损害基因组中的每个基因，以识别细胞中必不可少的基因。研究人员指出:“通过这种方式，建立了一个广泛而独特的非整倍体细胞特征数据库，这可以作为未来研究的基础，也可以作为开发预测癌症患者对特定药物和治疗反应的生物标志物的基础。” 

作为全面调查的一部分，研究人员观察到一种被称为MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)的机制，它对修复非整倍体细胞的DNA损伤尤其重要。该研究还表明，这种机制与各种类型的非整倍体细胞有关，其中包括培养的癌细胞和人类肿瘤细胞。Ben-David教授:“我们发现，由于存在大量DNA损伤，非整倍体癌细胞增加了DNA修复机制的活性;我们发现了一种机制，可以让我们利用这种特性来靶向这些癌细胞。” 

为了验证他们的假设，研究人员破坏了细胞中的MAPK通路，然后检查了它们对化疗的敏感性。研究结果很有希望:与染色体数量正常的细胞相比，这种机制被破坏的非整倍体细胞对化疗(导致DNA损伤)更敏感。研究人员随后试图确定这一途径与癌症患者对化疗的临床反应之间是否存在相关性。为此，他们依赖于临床治疗和将人类肿瘤植入小鼠体内的实验数据，结果很清楚:非整倍体肿瘤中该通路的活性越高，对化疗的抵抗力就越强。 

对非整倍体细胞的综合表征还揭示了另一个重要发现:这些细胞含有比正常细胞更多的染色体，也必然含有更多的DNA，从而导致过量的RNA和蛋白质的产生。细胞试图弥补这种过度生产，试图沉默和降解多余的RNA和蛋白质。Johanna Zerbib指出:“基于我们的假设，这些细胞对抑制蛋白质降解的现有药物更敏感，我们在这里发现了非整倍体细胞的另一个脆弱性。为了验证这一假设，我们将细胞培养物暴露于这些药物中，并分析了使用抑制细胞中蛋白质降解的药物治疗的患者的临床数据。这些发现支持了我们的假设——非整倍体增加了癌细胞对这些药物的敏感性。” 

Ben-David教授总结道:“在我们的研究中，我们发现了非整倍体细胞(癌细胞中常见的具有染色体变化的细胞)的两个显著脆弱性。第一个是修复DNA损伤的基本机制，其中损伤显著增加了非整倍体细胞对化疗的敏感性;第二是过量RNA和蛋白质的降解增加，这可以通过已经在临床使用的抑制剂来靶向。我们还创建了一个广泛的非整倍体细胞特征数据库，可以用于预测癌症患者对各种药物和治疗的反应。我们相信，我们的研究结果将在未来几年使许多研究人员、肿瘤学家和患者受益。”