微生物-免疫相互作用:病原体优势以及治疗方法

研究人员评估气道微生物组和宿主免疫炎症反应，以确定严重哮喘的可治疗方面。

　　

研究确定了严重哮喘中可治疗的微生物组特征，揭示了精确抗生素治疗的潜力。

最近发表在《Allergy》杂志上的一项研究评估了气道微生物组和宿主免疫炎症反应，以确定严重哮喘的可治疗方面。

哮喘和气道微生物群

哮喘以可逆性气道收缩为特征。在严重哮喘中，重要的是确定可治疗的特征，以区分这种疾病的亚群。例如，在2型高亚群中，痰和血嗜酸性粒细胞都很高，大多数患者对皮质类固醇和抗白细胞介素5 (IL-5)药物反应良好。

相反，影响30-50%严重哮喘患者的2型低亚型与对已批准的生物制剂或全身皮质类固醇的不良反应有关。2型低亚型包括中性粒细胞哮喘和少粒细胞哮喘，后者也被称为非中性粒细胞哮喘或嗜酸性粒细胞哮喘。

2型低亚型对治疗缺乏反应可能是由于免疫反应引起的细菌感染和/或气道中性粒细胞浸润。这也可以解释长期使用大环内酯类抗生素如阿奇霉素对这类患者的疗效。

先前的研究已经确定血友病菌和莫拉菌是气道微生物组中最常见的微生物，特别是下气道。低共生丰度，中性粒细胞炎症和不良后果常伴随流感嗜血杆菌感染。

关于研究

当前研究的研究人员感兴趣的是确定气道微生物组中微生物的优势是否可以作为严重哮喘的可治疗特征。他们假设这种转变只会在下气道观察到，因此，导致由1型细胞因子释放引起的治疗难治性中性粒细胞炎症。

痰液和鼻灌洗液样本来自牛津和韦塞克斯队列的严重哮喘患者。从这些样本中提取的DNA通过长读元基因组测序进行检测，随后将物种水平的遗传数据与临床和气道蛋白质组学参数相结合。

不同的免疫反应

两个队列的参与者具有相似的人口统计学、肺功能和吸入皮质类固醇使用数据。口服皮质类固醇在威塞克斯队列中更为常见，因为这些个体是在生物制剂被频繁使用之前招募的。

25.5%的严重哮喘患者有嗜中性粒细胞哮喘，39%的患者有少粒细胞性哮喘。目前吸烟者占研究队列的33%，平均吸烟年限少于10年。

只有严重哮喘患者被纳入牛津队列。在这些个体中观察到高基线血嗜酸性粒细胞计数，36.7%的人报告嗜酸性痰。

在这两个队列中，严重哮喘患者的疾病控制往往很差。

严重哮喘的不同微生物谱

在威塞克斯队列中，健康个体和轻度哮喘患者的痰菌群相似。然而，在81例严重哮喘患者中，超过23%的微生物组在临床稳定期间表现出一种呼吸道病原体的优势。

流感嗜血杆菌、卡他菌、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌分别在10个、4个、4个和1个样本中占优势种。流感嗜血杆菌、卡他性结核分枝杆菌、肺炎链球菌和惠普氏支原体（T. whipplei）的单一病原体优势与中性粒细胞哮喘有关，同时厚壁菌门耗竭是已知预后不良的标志。

嗜酸性哮喘患者更可能表现出较高的卡塔卡分枝杆菌、中间链球菌和细小弧菌丰度，而较低的流感嗜血杆菌和肺炎链球菌丰度。少粒细胞性哮喘与卡他性支原体、流感嗜血杆菌和惠普氏支原体丰度较低有关。

中性粒细胞哮喘与较高水平的1型细胞因子和蛋白酶有关。流感嗜血杆菌的优势预示着更高的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、弹性蛋白酶和IL-10水平，因此表明正常免疫反应、病原体持久性和气道重塑受到破坏。

粘液罗氏菌是一种兼性厌氧菌，可以在粘液堵塞的气道中较低的氧气水平下茁壮成长。在没有单一病原体优势的微生物组中观察到这种微生物的丰度增加。

粘胶罗汉果丰度还与IL-6水平相关，与成纤维细胞生长因子(FGF)水平呈负相关。FGFs通过平滑肌和血管增生驱动气道重塑，抗生素治疗可减少这一过程。

使用贝叶斯分析，流感嗜血杆菌和卡他利分枝杆菌是独立的，但与1型气道炎症密切相关。

不是“一种气道，一种疾病”

上呼吸道微生物组和细胞因子谱与下呼吸道有显著差异。

假设鼻腔灌洗液和痰液样本分别代表这两个位置，则上气道富含表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌，而下气道富含厚壁菌门，主要是链球菌。与流感嗜血杆菌和副流感嗜血杆菌相比，鼻灌洗液标本显示出更高的猪嗜血杆菌、卡他利分枝杆菌和大肠杆菌丰度。

阿奇霉素对嗜中性粒细胞和非嗜中性粒细胞表型的严重哮喘都有效，这可能是由于流感嗜血杆菌、卡他性支原体和肺炎链球菌的优势。然而，考虑到对这种抗生素的广泛耐药性，在确认这一特性后进行靶向治疗是很重要的。

结论

目前的研究是第一次在严重哮喘患者的大量样本中在物种水平上检查气道微生物群。在20-30%的患者中观察到单一病原体优势，其中最常见的是流感嗜血杆菌，同时伴有中性粒细胞浸润和1型炎症。

‘一种气道，一种疾病’的概念不适用于严重哮喘患者的气道微生物群。”

研究结果还证明了纳米孔测序在普通医疗实践中鉴定病原体优势的可行性。这项技术的未来应用可以指导严重哮喘和其他气道疾病患者的精确抗生素管理。