《Nature Immunology》盐，可增强T细胞的抗肿瘤反应

肿瘤中钠含量的升高促进了T细胞的代谢适应性和细胞毒性，揭示了改善癌症治疗的潜在途径。

　　

肿瘤微环境中的钠可增强T细胞活化，提示新的癌症治疗途径       

在最近发表在《Nature Immunology》上的一项研究中，研究人员研究了钠(Na+)离子对表达CD8的T细胞的细胞毒性簇的直接影响，从而对抗肿瘤细胞毒性产生影响。

细胞毒性T细胞或淋巴细胞的代谢状态控制抗肿瘤免疫。这些细胞对肿瘤微环境(TME)很敏感。TME可通过减少T细胞侵袭、减少T细胞维持、降低效应物活性等途径抑制肿瘤免疫应答。研究表明，细胞外离子如钾离子(K+)可能影响t细胞功能。

K+离子在坏死的TME中丰富，抑制t细胞受体(TCR)驱动的效应功能，同时增加干性和多能性。钠离子浓度升高刺激辅助性T细胞17 (Th17)分化，增加自我调节细胞因子表达。然而，钠离子浓度对细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤免疫的影响尚不清楚。

研究人员研究了钠离子浓度对细胞毒性T细胞活性和抗肿瘤免疫反应的影响。

电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)评估乳腺癌及其邻近组织中K+和Na+的浓度。研究人员研究了氯化钠暴露在细胞毒性T细胞上的转录组印记。他们发现，高NaCl处理显著增加了差异表达基因(DEGs)，导致氯化钠特征。接下来，他们研究了肿瘤组织与健康组织中这种特征的富集。他们还研究了细胞毒性T细胞中转录组NaCl特征的富集。

研究人员在体外研究了NaCl对CD3和CD28单克隆抗体扩增的人CD45RA-ve细胞毒性T细胞转录组的影响。他们使用单细胞核糖核酸测序(scRNA-seq)分析了转录组的变化。他们研究了在高、低NaCl环境下，通过核糖体亚基S6磷酸化，TCR交联CD45RA−ve细胞毒性T细胞诱导雷帕霉素(mTOR)信号传导的哺乳动物靶标。

研究人员研究了增加细胞外氯化钠浓度可以将T细胞受体参与细胞毒性T淋巴细胞转化为T细胞更大活化的分子途径。他们预计，在TCR诱导的钙(ORAI)通道激活后，更高的细胞外氯化钠浓度会增强Ca2+进入的电动势。他们研究了NaCl诱导的膜电位相对超极化(Vm)。

研究人员通过核效应T细胞识别的黑色素瘤相关抗原(MART-1)特异性TCR，创造了抗原特异性的细胞毒性记忆T淋巴细胞。他们设计了表达带有4-1BB衍生共刺激结构域的第二代嵌合抗原受体(CAR)的T淋巴细胞，以识别Panc02-mROR1胰腺癌细胞。他们还研究了NaCl对携带cd28衍生共刺激结构域的CAR - T淋巴细胞的影响。使用胰腺癌小鼠模型和PancOva胰腺癌细胞系，他们测试了NaCl是否在体内过继T细胞治疗期间增加T细胞的细胞毒性。主成分分析(PCA)和均匀流形逼近与投影(UMAP)得到了结果。

该研究发现，乳腺癌组织中NaCl水平升高，导致免疫细胞的转录改变。与健康组织相比，来自癌症基因组图谱(TCGA)的大多数肿瘤实体具有转录组钠足迹。研究结果表明，钠是肿瘤微环境的一个相关成分。NaCl增加了细胞毒性T细胞的活化和活性，改善了代谢适应性。因此，NaCl在体内和体外均能促进肿瘤细胞的死亡。mTOR、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-2 (IL-2)、程序性细胞死亡1 (PD-1)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、干扰素调节因子4 (IRF4)和缺氧诱导因子1亚单位α (HIF1A)等基因水平的升高证实了这些发现。

NaCl诱导的细胞毒性T淋巴细胞改变与钠诱导的Na+/K+-腺苷三磷酸酶(ATPase)活性增加和膜超极化有关，这放大了TCR诱导的下游TCR信号传导和Ca2+内流的电动势。高NaCl条件下活化的细胞毒性T淋巴细胞过继性转移可有效抑制小鼠胰腺癌模型的肿瘤生长。

NaCl增加了天然T淋巴细胞库、CAR - T淋巴细胞和转基因T淋巴细胞的抗癌活性。在高NaCl环境下，细胞毒性记忆T细胞增加了活化T细胞核因子5 (NFAT5)的表达，从而延长了胰腺癌患者的生存期。同样，在Na+/K+-ATPase调节的患者中，ATP酶Na+/K+转运亚单位α 1 (ATP1A1)基因表达的增加与胰腺癌生存率相关。因此，研究人员认为，NaCl积极调节急性抗肿瘤免疫反应，这可能需要调整来训练治疗性T淋巴细胞，如CAR - T细胞。

结论

研究表明，肿瘤微环境中的NaCl可改善T细胞代谢适应度和细胞毒性。NaCl诱导T细胞超激活的机制包括内部Na+易位、Na+/K+-ATPase活性增加、膜超极化以及TCR产生的Ca2+进入电动势升高。基于这一机制的治疗策略可能有助于癌症患者。进一步的临床试验必须评估NaCl对抗肿瘤免疫的短期和长期影响。