HIV-1广泛中和抗体三联疗法的安全性和抗病毒效果：1/2a期试验结果不错

在一项针对HIV感染者的广泛中和抗体三联疗法的首次人体试验中，83%的参与者在抗体治疗期间保持病毒学抑制，42%的参与者表现出病毒学抑制至少38-44周，尽管血清抗体浓度下降到低水平或无法检测到。

　　

针对人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)特异性广泛中和单克隆抗体(bNAbs)在单独治疗或两种抗体混合使用能短暂抑制病毒，可在未接受抗逆转录病毒治疗(ART)的HIV感染者(PLWH，people living with HIV)中短暂降低血浆病毒。然而，在bNAb治疗过程中，耐药病毒的选择对基于bNAb的治疗策略提出了挑战，表明两种bNAb鸡尾酒（CD4结合位点抗体3BNC117和V3-聚糖抗体10-1074组合）可能不足以实现持续的病毒学控制。

三种bNAb的组合可提高对全球病毒的中和覆盖率，这可能更有效地抑制病毒逃逸和反弹。来自美国哈佛大学，麻省理工和麻省总院的研究人员对此进行了一项开放标签的两部分研究，在第一部分中评估了6名无HIV的成年人单次静脉注射HIV-1 bNAbs：PGT121（V3-glycan抗体）, PGDM1400（V2-apex抗体）和VRC07-523LS（CD4bs抗体，CD4结合位点抗体）——这三种混合在体外能中和99%的全球病毒；在第二部分中进行了一项多中心试验，在12名中断抗逆转录病毒治疗(ART)的HIV感染者中每月输注这三种bNAbs多达6次。试验的主要终点是安全性、耐受性和药代动力学，第二部分的次要终点是停止抗逆转录病毒治疗后的抗病毒活性、CD4⁺ T细胞计数的变化以及与bNAb耐药性相关的HIV-1序列突变的发展。

试验达到了预定的终点。bNAb治疗通常是安全且耐受性良好的。在第二部分中，83%的参与者(12人中有10人)在停止抗逆转录病毒治疗后的抗体治疗期间保持病毒学抑制至少28周，这10人中有5人在bNAb水平下降时出现病毒反弹，另外5名参与者表现出病毒学抑制至少38-44周——尽管血清bNAb浓度下降到低水平或无法检测到。

在探索性分析中，两名个体的早期病毒反弹原因与体内基线病毒中包含有对PGT121（V3-glycan抗体）和PGDM1400（V2-apex抗体）耐药的病毒相关，而五名个体达到长期病毒学控制与bNAb治疗后免疫激活、T细胞衰竭和促炎信号传导降低相关。除了基线病毒对PGT121和PGDM1400均耐药的个体外，在ART停药后的较长时间内，三重bNAbs鸡尾酒疗法可以作为PLWH患者有效的ART替代疗法研究。在没有抗逆转录病毒治疗的情况下，三重bNAb鸡尾酒疗法有抑制HIV-1的潜力。ClinicalTrials.gov注册号:NCT03721510。

病毒反弹通常以对两种聚糖依赖性抗体PGT121和PGDM1400的抗性为特征，但对CD4bs抗体VRC07-523LS的抗性有限，这表明聚糖抗体在体内提供了更大的选择压力或具有更低的抗性。除早期反弹的两个人外，当PGT121和PGDM1400的bNAb水平下降到约10 μg ml^-1, VRC07-523LS的bNAb水平下降到100 μg ml^-1时，参与者普遍病毒反弹。VRC07-523LS在病毒反弹时的80%抑制剂量(ID80)滴度在参与者中是一致的(约100 μg ml⁻¹)，与PGT121和PGDM1400相比更高。在一名参与者中出现对VRC07-523LS耐药的反弹病毒，证实VRC07-523LS在某些情况下可以施加选择性压力。确定PLWH治疗效果的精确bNAb水平需要更大规模的研究。

研究没有观察到bNAb治疗直接影响病毒库或宿主T细胞反应，尽管蛋白质组学分析表明，bNAb治疗可能降低了后来达到长期病毒学控制的患者的免疫激活、T细胞衰竭和促炎信号。对猕猴的研究表明，bNAbs需要额外的免疫激活或潜伏期逆转剂才能靶向病毒库，这些抗体并没有导致自身抗原特异性CD4或CD8 T细胞反应增强——表明经典的疫苗效应可能不是研究中观察到的病毒学控制的原因。作者推测，在bNAb输注后，宿主-病毒平衡的先天和细胞免疫调节可能有助于在bNAb水平降至较低或无法检测到的水平后观察到长期病毒学控制。

研究表明，在中断ART的情况下，除了两位基线病毒（baseline reservoir provirus）含有对两种聚糖依赖性抗体PGT121和PGDM1400均耐药的病毒的患者外，三种特异性广泛中和单克隆抗体鸡尾酒在携带HIV患者中实现了病毒学控制。此外，在bNAb治疗后的一部分参与者中观察到长期病毒学控制。重要的是，从研究早期(第10周)到完成bNAb剂量和bNAb下降到亚治疗水平(第28周)，没有参与者出现病毒反弹。这些初步数据表明，可以进一步探索三重bNAb鸡尾酒疗法作为PLWH的抗逆转录病毒治疗替代策略。