Nature Communications和Cell Reports | 中国科大生医部段亚君团队揭示糖脂代谢与动脉粥样硬化调节新靶点

　　

糖脂代谢是维持人体能量平衡和细胞功能的关键过程。糖脂代谢异常可导致糖尿病、高胆固醇血症和心血管疾病等多种代谢性疾病，严重威胁人类健康，成为国家社会发展的重大公共卫生问题。因此，发现糖脂代谢新靶点有助于开发创新疗法，预防和治疗相关疾病，提升治疗效果。

2024年8月10日，中国科学技术大学生命科学与医学部段亚君教授团队在Nature Communications在线发表了一篇题为Intestinal Nogo-B reduces GLP1 levels by binding to proglucagon on the endoplasmic reticulum to inhibit PCSK1 cleavage的研究论文。该研究揭示了内质网网状蛋白4B（Nogo-B）对胰高血糖素样肽（GLP1）剪切成熟过程的调节作用，为GLP1的合成机制及其所介导的糖脂代谢稳态和糖尿病治疗领域的认识提供了重要补充。

在该研究中，课题组揭示了2型糖尿病小鼠和人类患者的肠道Nogo-B水平增加，肠道Nogo-B通过与胰高血糖素原（proGCG）的MPGF片段的相互作用，调控GLP1的生物合成。这种相互作用导致proGCG在内质网中的异常滞留，从而阻碍其向高尔基体的正常转运，进而抑制高尔基体中由PCSK1介导的proGCG的剪切（图1）。此外，本研究表明肠道Nogo-B的敲除显著提高了GLP1水平，促进了胰岛素的分泌，并改善了T2DM小鼠代谢紊乱的症状。这些结果不仅为糖尿病治疗领域提供了新的见解，而且为将Nogo-B作为潜在的治疗靶点提供了有力的科学依据。

图1. Nogo-B调节GLP1合成的模式图

2024年9月3日，中国科学技术大学生命科学与医学部段亚君教授，中国医学科学院基础医学研究所陈厚早教授，合肥工业大学食品与生物工程学院陈元利副教授合作在Cell Reports在线发表了题为Nogo-B inhibition facilitates cholesterol metabolism to reduce hypercholesterolemia的研究论文。该研究发现Nogo-B是胆固醇代谢调节过程中的关键分子，为降低胆固醇水平及治疗动脉粥样硬化提供了新的策略。

研究人员在GWAS数据库，人类血浆样本和小鼠血清样本中发现Nogo-B与胆固醇水平存在相关性。进而确定Nogo-B与胆固醇关键调节因子肝X受体α（LXRα）存在相互作用，同时，Nogo-B缺失能够抑制LXRα的泛素化降解，从而转录激活促胆固醇外排相关基因ABCs表达，促进肝脏胆固醇排出体内，降低肝细胞胆固醇水平。胆固醇水平降低进一步激活肝脏中胆固醇感应元件SREBP2表达，激活下游LDLR，促进肝脏摄取血液中的胆固醇，从而使血液胆固醇水平降低（图2）。与以往的胆固醇调节靶点不同的是，研究人员发现Nogo-B缺失不仅能够促进肝脏胆固醇外排过程，还可以促进肝脏摄取血液中的胆固醇，同时降低血液和肝脏胆固醇水平，为高胆固醇血症及其诱发的心血管疾病的治疗提供了新的策略。

图2. Nogo调节胆固醇代谢的模式图

以上两项研究工作发现Nogo-B在糖尿病，高胆固醇血症和动脉粥样硬化中的重要作用，证明Nogo-B是糖脂代谢过程中的新的潜在有效靶点，为糖脂代谢紊乱及相关心血管疾病的治疗提供了新的途径。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-51352-3

               https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124724010428?via%3Dihub