利用分子剪刀改进CAR-T细胞疗法

　　

梅奥诊所的研究人员挖掘了癌症的分子基础，并发现了嵌合抗原受体(CAR-T细胞疗法)在一些患者中失败的新原因。这一发现推动了结合抗体和基因编辑的新策略，以改善这种突破性治疗对患者的效果。这项研究发表在《自然通讯》上。

“这是一个非常令人兴奋的发现，为克服许多癌症患者所经历的CAR-T细胞疗法的挑战提供了新的希望，”资深作者Kenderian博士说。“我们首次描述了一种导致CAR-T细胞抵抗和失败的机制，这种机制存在于由工程细胞常规制造的蛋白质中。这项研究使我们走上了一条延长CAR-T细胞疗法寿命的新道路。”

CAR-T细胞疗法是一种再生免疫疗法，从人体收集T细胞，在实验室进行基因改造，以靶向肿瘤蛋白。这些经过改造的T细胞被送回病人体内，在那里它们作为一种活的药物，不断地利用免疫系统的力量来识别和摧毁肿瘤。

CAR-T细胞失去了效力

CAR-T细胞疗法是一种新兴的血癌治疗方法，可以使一些b细胞淋巴瘤和白血病完全缓解。然而，这种潜在的改变游戏规则的治疗方法只对大约三分之一的癌症患者有效。失败的主要驱动因素之一是t细胞衰竭。当CAR-T细胞变弱，失去繁殖、瞄准和消灭癌细胞的能力时，就会出现这种情况。t细胞衰竭导致许多患者在接受CAR-T细胞治疗一年内复发。

为了寻找新的解决方案，Kenderian博士的团队分析了接受CAR-T细胞治疗的患者的预输注CAR-T细胞。他们比较了进入缓解期的患者和CAR-T细胞治疗失败的患者的数据。他们还研究了CAR-T细胞如何杀死实验室小鼠体内生长的淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤肿瘤。他们比较了对CAR-T疗法有良好反应的小鼠和没有反应的小鼠的结果。

研究小组记录了人类和小鼠CAR-T细胞衰竭样本中白细胞介素-4 (IL-4)蛋白的含量升高。IL-4是一种调节炎症和免疫的蛋白质。在适度的情况下，IL-4蛋白可以作为一种催化剂，激活人体的免疫系统来对抗癌症。这项研究发现，超负荷的CAR-T细胞有时会产生过多的IL-4。

“我们发现CAR-T细胞产生的蛋白质并不总是对病人有帮助。过多的IL-4蛋白会使细胞超载，并可能导致细胞衰竭，这一发现促使我们探索修改或消除IL-4蛋白的策略，并研究这是否会给CAR-T细胞充电，恢复它们阻止癌症的能力。”

基因编辑揭示了新的认识

该团队使用聚集规律间隔短回文重复(CRISPR)基因编辑技术来探索CAR-T细胞治疗中的遗传功能和相互作用。CRISPR是在功能失调的CAR-T细胞中挑出过量的IL-4蛋白的关键工具。CRISPR就像“分子剪刀”一样精确地切割和改变一个人的基因。在这种情况下，研究人员使用高科技工具敲除或修饰导致CAR-T细胞功能障碍的IL-4蛋白。

Kenderian博士说:“在应用CRISPR基因编辑技术从细胞中去除IL-4蛋白后，我们的团队记录了CAR-T细胞疗法识别和杀死癌症的能力的显着改善。”

研究人员还测试了单克隆抗体来阻断或中和IL-4蛋白。他们发现，它还能使CAR-T细胞恢复活力，增强它们阻断癌症的能力。

需要进一步的研究来验证这项研究的科学发现。本文的数据可以为梅奥诊所CAR-T细胞衰竭患者的首次人体临床试验奠定基础。