五个关键因素预测癌症患者对免疫治疗的反应

巴塞罗那IRB的一组研究人员已经确定了预测癌症患者对检查点抑制剂(cpi)反应的五个独立因素。这项发表在《Nature Genetics》杂志上的研究在1400多名患者和不同类型的癌症中验证了这些因素。这些发现为解释cpi反应的生物标志物提供了一个框架，并提出了改善个性化癌症药物的未来途径。

　　

近年来，免疫疗法使免疫系统能够攻击肿瘤细胞，从而改变了癌症治疗方法。然而，只有20-40%的患者对免疫治疗有积极反应，并且这些比率因不同类型的癌症而异。预测哪些病人会对免疫疗法有反应，哪些不会，目前是一个非常活跃的研究领域。迄今为止进行的许多研究都集中在肿瘤的特定特征、微环境或患者的免疫系统上。因此，目前尚不清楚所提出的生物标志物中哪些代表相同的潜在因素，或者有多少独立因素影响这种治疗的有效性。

巴塞罗那IRB的研究人员已经确定了五个关键的独立因素，这些因素决定了患者在接受检查点抑制剂(CPIs)后的反应和生存，CPIs是一种广泛用于癌症治疗的免疫疗法。这些发现发表在《Nature Genetics》杂志上，为当前和未来免疫治疗反应的生物标志物提供了参考框架。在未来，它们还可能为癌症个性化治疗带来重大进展，帮助更准确地识别那些可能从免疫治疗中受益的患者。结果表明，患有某些类型肿瘤的患者，目前不被认为是免疫疗法的候选者(如肝癌或肾癌)，可能会从这种治疗中受益。

由巴塞罗那IRB生物医学基因组学实验室Núria López-Bigas博士和Abel博士González-Perez领导的团队与来自几个国际中心的研究人员合作，通过对479名接受CPIs治疗的转移性肿瘤患者的基因组、转录组学和临床数据的综合分析，解决了这一问题。这些数据来自荷兰哈特威格医学基金会生成的公共数据库。

“我们使用无偏见的方法分析了数千个分子和临床特征，并确定了影响免疫治疗反应和患者生存的五个独立因素，”巴塞罗那IRB ICREA研究员López-Bigas博士解释说。

免疫治疗的五个要素，五个关键

确定的五个因素是:肿瘤突变负担;有效T细胞浸润;肿瘤微环境中转化生长因子β (TGF-β)的活性;患者以前接受过的治疗;以及肿瘤的增殖潜力。不同类型癌症中的这些因素与对CPIs的反应相关，并已由作者在六个独立队列中验证，共涵盖1,491名患者。

1. 肿瘤突变负担(TMB):具有大量突变的肿瘤倾向于产生更多的新抗原，使免疫系统更容易识别和攻击它们。TMB已成为预测CPIs反应的研究最多的生物标志物之一。

2. 有效的t细胞浸润:肿瘤中细胞毒性t细胞的存在对CPIs的有效性至关重要。这项研究证实，这些细胞的高浸润与治疗的更好反应直接相关。

3. 肿瘤微环境中TGF-β活性:该因子影响肿瘤微环境中某些细胞的行为。高TGF-β活性可抑制免疫应答，表现为患者免疫治疗后生存率较低。

4. 既往治疗:接受过既往治疗的患者往往对免疫治疗反应较差。

5. 肿瘤增殖潜力:具有高增殖指数的肿瘤患者往往更具侵袭性，通常在治疗后生存率较低。

迈向个体化癌症治疗

这五个因素为组织当前关于免疫治疗反应的生物标志物的大量知识提供了一个框架。González-Pérez博士说:“到目前为止，许多研究都集中在识别和报告个体生物标志物上，但我们的研究结果表明，许多这些生物标志物可能是相同潜在因素的不同版本。”

此外，研究人员证明，结合这五个因素的多变量模型可以比单独使用肿瘤突变负担(在临床实践中经常使用)更准确地对患者进行分类，预测患者对免疫治疗的反应概率。这一进展可能在未来具有重要的临床意义，因为它可以防止低反应可能性的患者经历CPIs的副作用，这可能导致自身免疫性疾病，还可以帮助降低治疗成本。

在国际队列中的验证

这项研究的亮点之一是在肺癌、结肠癌和黑色素瘤等癌症患者的六个独立队列中验证了这五个因素。“我们已经证实，这些因素在不同类型的癌症和不同的患者群体中是相关的，从而加强了它们的临床价值。随着研究的继续，可能会在其他类型的癌症或更大的队列中发现新的潜在因素，”Joseph Usset博士解释说，他是巴塞罗那IRB的前博士后，现在在Vall d 'Hebrón肿瘤研究所工作。

该团队希望将来能有更多的患者数据来创建更准确的模型。这些模型对未来潜在临床应用的准确性需要通过前瞻性临床试验来验证。然而，这一进步面临着一个重大挑战，即难以获得像本研究中使用的那样全面和详细的数据。

“这项研究代表了理解不同肿瘤特征如何影响治疗反应的重要一步。在未来，我们希望这五个因素将被整合到临床实践中，以指导治疗决策，”Lopez-Bigas博士总结道。

Five latent factors underlie response to immunotherapy