发现了一个有希望的治疗MASLD的新靶点

　　

南卡罗来纳医科大学的一个研究小组利用一种新的干细胞平台，发现了一种可以被药物靶向的途径，以减少一种常见形式的脂肪性肝病(即代谢功能障碍相关脂肪性肝病)患者的脂肪堆积。

MUSC团队由Stephen Duncan博士(MUSC再生医学SmartState捐赠主席)和Caren Doueiry (Duncan实验室的医学博士候选人)领导。该团队在《Journal of Molecular Sciences》上报告了他们的发现。

近四分之一的美国人患有MASLD，以前称为非酒精性脂肪性肝病。据估计，四分之三的超重人群和多达三分之二的2型糖尿病患者患有糖尿病。在MASLD中，脂肪随着时间的推移在肝脏中积累，导致纤维化或肝脏疤痕，以及癌症。事实上，MASLD是导致肝细胞癌的主要原因，肝细胞癌是成人中最常见的原发性肝癌。

利用干细胞理解MASLD

干细胞是一组尚未确定它们将变成哪种类型的细胞。在早期发育过程中，它们对环境中的信号做出反应，这些信号引导它们分化成特定的细胞类型，如肝脏、神经或肌肉细胞。

科学家已经开发出技术，使他们能够从患者身上提取血液样本，并消除使其成为血细胞的特殊标记。这些重新编程的细胞被称为诱导多能干细胞(iPSCs)，它们为科学家们提供了一张空白画布，他们可以指导它们成为他们想要研究的任何类型的细胞。这项技术使这些细胞能够组织成复杂的组织和器官，从而更深入地了解人体。

Doueiry使用CRISPR(一种基因编辑工具)设计了一系列iPSCs，其中PNPLA3基因突变在MASLD患者中很常见。CRISPR代表有规则间隔的短回文重复序列。

“很多脂肪肝患者都有这种突变，我们不知道它是怎么回事，也不知道为什么它会增加对脂肪肝的易感性，”该文章的主要作者杜埃里说。

为了进一步了解突变在MASLD中的作用，Doueiry诱导携带突变的iPSCs成为肝细胞。她观察到，突变的肝细胞有更高水平的脂肪堆积。这一发现将这种常见的基因突变与MASLD的一个关键特征联系起来，表明它在调节肝脏脂肪积累方面起着重要作用。

最令人兴奋的是，她现在有了一个可以在细胞培养皿中反映人类疾病的模型。

“我知道人类的基因突变会导致脂肪堆积，但我不知道在培养皿中会看到什么，”她说。“第一次观察携带这种基因突变的肝细胞是如此令人兴奋，因为我知道我们有了一个模型，可以用来找到一些答案。”

寻找能减少肝脏脂肪堆积的化合物

目前还没有针对导致MASLD的过量脂肪堆积的药物治疗。为了寻找潜在的竞争者，杜埃蒂从化合物库中筛选了1100个小分子，看看哪些能减少她转基因肝细胞中的脂肪堆积。经过一系列的筛选，Doueiry能够识别出五种化合物，这些化合物使处理过的肝细胞上的脂肪滴数量减少了一半以上。

令人惊讶的是，这些化合物都在相同的细胞途径中与蛋白质相互作用。更值得注意的是，已知这种细胞通路调节细胞生长，并且通常是癌症治疗的靶点，以阻止肿瘤的发展。几种经批准的抑制这一途径中蛋白质的抗癌药物已经被用于患者。当杜埃蒂使用抗癌药物治疗她的转基因肝细胞时，脂肪堆积急剧减少，就像她最初发现的五种化合物一样。

“有了这些结果，我们知道我们不仅仅是在研究随机分子的作用。事实上，它们都通过一条通道连接在一起，这表明我们发现了一些东西，”她解释说。

Doueiry甚至能够使用她的模型来确定达到这种治疗效果所需的适当药物剂量，并将不必要的影响降到最低。她发现，低剂量的抑制剂足以降低缺乏突变的肝细胞中的脂肪堆积，对细胞活力几乎没有影响，这对未来的临床研究有希望。

简而言之，Doueiry的iPSC疾病模型不仅在实验室中模拟了疾病，而且还更好地了解了人类细胞对治疗的反应。它表明，低剂量的选定途径抑制剂取得了良好的反应，几乎没有不必要的影响。

Doueiry对这种新模式的潜力感到兴奋。

Doueiry说:“卡伦的研究表明，携带MASLD突变的人类干细胞衍生的肝细胞可以有效地用于识别药物靶向的途径，以降低肝脏中的脂肪水平。”

这对MASLD患者意味着什么?

这项研究的发现表明，MASLD，特别是由这种常见的基因突变引起的MASLD，有一天可能会成为一种可治疗的疾病，可能会使用已经批准的药物进行改造。

尽管在药物治疗进入临床之前还有很多工作要做，但Duncan和Doueiry的工作不仅为MASLD患者带来了希望，而且也为iPSCs作为筛选其他遗传相关疾病治疗方法的模型带来了希望。