首次报道蛋白质修饰之“棕榈酰化”是细胞衰老的调节器

　　

一篇新的研究论文发表在2024年8月23日的Aging (MEDLINE/PubMed列出的“Aging (Albany NY)”和Web of Science列出的“Aging-US”)第16卷第16期，题为“2-溴铝酸盐治疗减轻人类成人细胞的衰老表型-棕榈酰化的可能作用”。如论文摘要所述，细胞衰老是DNA损伤的反应，与细胞周期阻滞、基因表达改变和细胞形态改变有关。

细胞衰老是对应激因素如DNA损伤的复杂生物反应，其特征是细胞周期停滞和细胞形态和功能的显著变化。它在老年相关疾病的发展中起着关键作用。DNA损伤反应（DDR）途径是衰老表型的关键调节因子，涉及激活如共济失调毛细血管扩张突变激酶（ATM）和p53等蛋白，这些蛋白协调对DNA损伤的细胞反应。这些蛋白参与DNA修复、细胞周期停滞和自噬的诱导，导致衰老细胞中观察到的特征性变化。

最近的研究强调了蛋白质棕榈酰化在DDR中的重要性。棕榈酰化是由蛋白质酰基转移酶（PATs）介导的蛋白质翻译后修饰，通过锌指和天冬氨酸-组氨酸-组氨酸-半胱氨酸（DHHC）基序催化，将棕榈酸可逆地添加到特定半胱氨酸（Cys）残基上。例如，研究表明，用不可逆的非选择性PAT抑制剂2-溴棕榈酸（2-BP）处理小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs），会导致对阿霉素诱导的DNA损伤的异常反应。2-BP处理引起的全局棕榈酰化抑制消除了细胞周期停滞，并导致含有γH2AX和53BP1的DNA损伤焦点的形成增加。这些表型变化是通过ATM和p53的激活缺陷介导的。研究者还发现，敲除锌指DHHC型棕榈酰转移酶16（ZDHHC16）产生了类似的结果，并揭示了棕榈酰化与DNA损伤反应之间的联系。

来自波兰华沙Nencki实验生物学研究所的研究人员Adam Krzystyniak, Agata Gluchowska, Agata pytyka, Magdalena Dudkowska, Tomasz Wójtowicz, Alicja Targonska, Dorota Janiszewska, Ewa Sikora和Grazyna Mosieniak假设蛋白质棕榈酰化在衰老表型的调节中起作用。他们发现，用2-溴铝酸盐(2-BP)——一种蛋白质酰基转移酶抑制剂——处理衰老的人类血管平滑肌细胞(VSMCs)与衰老表型的不同方面的变化有关，包括细胞增殖的恢复，DNA损伤标记物的减少和衰老相关的β-半乳糖苷酶活性的下调。

假设抑制蛋白质棕榈酰化可以调节衰老表型。使用人类血管平滑肌细胞（VSMCs），作者展示了用2-溴棕榈酸（2-BP），一种蛋白质酰基转移酶抑制剂处理，可以导致细胞增殖的恢复，减少DNA损伤标志物，并降低与衰老相关的β-半乳糖苷酶活性，这些效果是剂量依赖性的，并与总蛋白质棕榈酰化水平的显著降低相关。这些效果至少部分是通过下调DNA损伤反应途径的关键元素，如磷酸化p53来介导的。发现表明，棕榈酰化可能是细胞衰老的一个新的调节机制，为理解衰老的分子基础和老年相关疾病的潜在治疗目标提供了见解。

这项研究探索了棕榈酰化在调节细胞衰老中的作用。因此，研究用2-BP抑制PATs如何影响细胞衰老的不同方面。为了实现这一点，使用广泛研究的DNA损伤诱导的细胞衰老模型。在这个模型中，成年人类血管平滑肌细胞（VSMCs）被用阿霉素处理。通过分析随时间变化的结构、功能和分子水平上的表型变化，展示了棕榈酰化抑制可能参与调节衰老表型。用50 μM 2-BP处理，但在阿霉素介导的DNA损伤诱导之前，而不是之后，修改了衰老表型的某些方面。这种效果与磷酸化p53水平的降低相关。这项研究是第一个报告棕榈酰化在调节细胞衰老中可能发挥作用的研究。

通过2-BP调节这种翻译后修饰为理解和可能治疗老年相关疾病提供了一种新方法。需要进一步的研究来探索棕榈酰化在细胞衰老中的更广泛影响及其作为治疗目标的潜力。

作者总结道：“我们的数据表明，细胞衰老可能受到棕榈酰化的调节，这为这种翻译后修饰在年龄相关疾病中的作用提供了新的视角。”