《Nature》4种基因显著影响更年期乃至癌症

　　

一项新的研究发现了四个基因，它们对更年期的影响是迄今为止已知的最大的，为更年期和癌症风险之间的联系提供了新的见解。

基因是成双的，当女性只有四种新基因(ETAA1, ZNF518A, PNPLA8, PALB2)的一个有效拷贝时，她们的更年期比平均水平早2到5年半。

这项大规模分析由医学研究委员会和惠康基金会资助，发表在《Nature》杂志上。该团队首先观察了英国生物银行研究中106973名绝经后女性参与者的基因测序数据的变化。研究人员将注意力集中在导致这种蛋白质缺失的罕见基因变化上，并研究了它们对绝经时间的影响。

所研究的基因变化在人群中都很罕见，但它们对更年期的影响比之前发现的任何常见基因变异的影响都要大5倍。影响最大的是ZNF518A基因变异，每4000名女性中只有1人发现这种变异。这些变异比大多数先前发现的基因更能缩短生殖寿命。

发现这些基因的作用可以让科学家更好地了解更年期的生物学机制，以及与其他疾病的联系。

研究负责人之一、埃克塞特大学医学院的安娜·默里教授说:“几十年来，对更年期的研究一直很不足，但现在这是一个快速发展的科学领域。更年期的时间对女性规划自己的职业和生活有着巨大的影响，了解这种基因变化对未来延长生殖寿命的潜在治疗方法特别有意义。”

当卵子出现未修复的DNA损伤时，它们就会死亡。卵子流失的速度决定了女性绝经的时间。该团队之前的工作表明，许多影响更年期时间的基因可能是通过影响卵子的遗传完整性来实现的。同样的因素同时影响其他细胞和组织类型，在这项新的研究中，研究小组发现，许多与更年期有关的基因也是癌症的危险因素。这些变化包括BRCA1和BRCA2基因的变化，这些变化会导致更年期提前，也会增加患癌症的风险。

这被认为是第五个与绝经时间有关的新基因(SAMHD1)的作用过程。研究小组发现，这种基因的变化会导致女性绝经的时间比平均水平晚一年。研究人员还首次发现，这种基因的变化会导致男性和女性患各种癌症的倾向。

剑桥大学MRC流行病学部门的联合负责人约翰·佩里教授说:“过去的研究表明，女性卵巢的衰老速度比身体其他器官更快，这是理解更广泛的衰老生物学的一个模型系统。我们的最新研究建立在这一概念的基础上，表明研究卵巢衰老不仅可以更好地理解不孕症和其他生殖疾病背后的生物学，还可以增强我们对普通人群中调节DNA损伤和癌症风险的基本过程的理解。”

利用由英国基因组学和英国国民健康服务体系牵头的10万基因组项目的数据，研究小组接下来发现，携带大量导致更年期提前的基因变异的母亲，在遗传给子女的DNA中往往会有更多的新变化。该研究的作者认为，这是因为相关基因参与修复DNA损伤，因此这种功能可能在卵巢中受到损害，从而使卵子发生新的遗传变化。

Wellcome Sanger研究所的研究负责人之一希拉里·马丁博士说:“卵子或精子中DNA的新变化是人类所有遗传变异的来源，造成了个体在外貌、行为和患病风险方面的差异。到目前为止，除了父母年龄外，我们对影响这些新的DNA变化的因素知之甚少。这是我们第一次看到DNA中现有的共同变异会影响这些变化的速度。”

这篇论文题为“Genetic links between ovarian ageing, cancer risk and de novo mutation rates”，发表在《Nature》杂志上。